咳嗽變異性哮喘常見證候研究

王軍，張東，馮貞貞，2，張樹娟，趙貴香，張海龍，2，李建生，2*

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種以咳嗽為主要或唯一癥狀的特殊類型哮喘，我國近1/3的慢性咳嗽與之相關［1-3］，30.0%～35.7%的CVA患者會在5年內演變成典型哮喘［4-5］。中醫藥在治療CVA方面療效確切，能夠有效改善患者臨床癥狀、提高生活質量、減少CVA急性發作次數等［6-11］。辨證論治是中醫立法處方、診療疾病的關鍵環節［12］，開展證候診斷標準研究對于證候辨識度及中醫整體辨治水平的提高具有重要意義［13］。臨床常見證候的選擇是證候診斷標準研究中的關鍵問題之一，其直接影響著所形成標準的準確性、實用性以及是否易于推廣等［14］?；诖?，本研究通過檢索相關文獻，初步探究CVA常見證候及其癥狀分布規律，以期為CVA臨床實踐及后續中醫證候診斷標準建立相關的臨床調查研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普網（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）收錄的涉及CVA證候或癥狀的相關文獻。檢索式以CNKI為例：（主題詞：咳嗽變異性哮喘OR咳嗽變異型哮喘OR咳嗽性哮喘OR CVA OR cough variant asthma OR風哮）AND（主題詞：中醫OR證候OR證型OR癥狀）NOT（主題詞：小兒OR兒童），匹配選擇“精確”，其余各項選擇默認設置。檢索日期為建庫至2021-10-02。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）文獻類型為臨床觀察及干預性研究、醫家經驗、個案報道；（2）研究對象為CVA患者；（3）年齡≥16歲；（4）涉及證候或癥狀分布。

1.2.2 排除標準 （1）無法獲取全文者；（2）重復發表的文獻（僅保留1篇）。

1.3 數據庫的建立與規范 應用SPSS 25.0軟件，提取合格文獻的標題、年份、期刊、作者、證候、癥狀等信息以建立數據庫。參照《中醫臨床診療術語第2部分：證候（修訂版）》［15］和《實用中醫診斷學（精）》［16］對證候名稱進行規范，病因病機相同的證候統一證候名，如“風寒犯肺證”“風寒束肺證”“風寒襲肺證”統一為“風寒犯肺證”；參考《中醫藥學名詞-2004》［17］對癥狀內涵相同或差異較小的名稱進行規范和統一，如“痰黃”“痰色黃”“痰深黃”統一為“痰黃”。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件對癥狀、證候進行頻次與頻率描述，其中頻率為頻次與條目數之比。選擇頻率>5%的癥狀進行因子分析，基于最大方差法得到旋轉因子載荷矩陣，提取特征值>1的公因子作進一步系統聚類分析，根據聚類結果推斷潛在證候。采用孔明燈Lantern 5.0軟件［18］，基于雙步隱樹分析LTMEAST算法，選擇頻率>3%的癥狀構建隱結構模型，采用直連分析進行模型詮釋，并繪制信息曲線圖；結合醫學專業知識及研究小組討論，對隱變量進行綜合聚類，推斷潛在證候，采用泛連分析對綜合聚類模型進行詮釋。應用模型貝葉斯信息準則（BIC）評分［19］評價所得模型，選擇負分計量，分值越大提示所得模型越好。

1.5 常見證候及其癥狀的確定

1.5.1 常見證候 至少滿足以下2個條件：（1）頻率>3%的證候；（2）系統聚類分析推斷出的潛在證候［20］；（3）隱結構模型分析中綜合聚類推斷的證候［21］。

1.5.2 常見證候對應的癥狀特征 至少滿足以下1個條件：（1）頻數描述中，常見證候對應的頻率≥3%的癥狀；（2）因子分析中，載荷系數≥0.3的癥狀［22］；（3）隱結構模型分析中，綜合聚類后累計信息覆蓋度達95%的癥狀［23］。

2 結果

2.1 文獻篩選 獲取文獻10 353篇，查重后剔除2 281篇，閱讀題目及摘要剔除7 397篇，閱讀全文剔除54篇，最終納入文獻621篇。涉及證候或癥狀者作為1條記錄，共計1 565條記錄，包括1 328條證候條目及888條癥狀條目。

2.2 癥狀分布 規范后涉及癥狀115個，累計頻次7 096次，頻率較高的有咳嗽、咽癢、痰量少、舌紅、苔薄白等。頻率>5%癥狀分布見表1。

表1 咳嗽變異性哮喘的癥狀分布（頻率>5%）Table 1 Symptom distribution of cough variant asthma（frequency over 5%）

2.3 證候分布 規范后涉及證候39個，累計頻次1 464次。頻率按高低依次為風邪犯肺證、風寒犯肺證、肺陰虛證、風熱犯肺證、痰熱壅肺證、肺氣虛證、痰濕蘊肺證、肺脾氣虛證等。頻次≥10次證候分布見表2。

2.4 因子分析與系統聚類分析 選擇頻率>5%的癥狀進行因子分析，結果顯示，KMO值為0.755（>0.5），P<0.001，提示變量之間存在差異，可以進行因子分析。提取特征值>1的公因子，共得到16個公因子，記作F1、F2、F3……F16，對總方差的貢獻率為68.057%?；诮M間連接方法，測量方法為平方歐氏距離，進一步對16個公因子作系統聚類分析，獲得樹狀圖后，截距選擇為19，共得到7類癥狀組合，見圖1。F12（舌淡白、苔白）癥狀較少，無辨證意義，故予剔除，最終得到6類癥狀組合，記為C1、C2……C6。保留旋轉后成分矩陣中因子載荷系數≥0.3的癥狀，結合專業知識，推斷出6個潛在證候，見表3。

表3 系統聚類分析結果及潛在證候Table 3 Hierarchical clustering results and potential syndromes

圖1 公因子系統聚類樹狀圖Figure 1 Hierarchical clustering dendrogram for common factors

2.5 隱結構模型分析 選擇頻率>3%的72個癥狀（咳嗽除外）進行隱結構模型學習，以癥狀作為顯變量構建模型，得到21個隱變量，分別記作Y0、Y1、Y2……Y20，每個隱變量均包含2個隱類，共計42個隱類，見圖2。模型的BIC總評分為-18 711.55。

圖2 頻率>3%的癥狀隱結構模型圖Figure 2 Latent structure model diagram for symptoms of cough variant asthma with a percent frequency>3%

模型詮釋：分別得到21個隱變量的信息曲線及類概率分布。結合專業知識，對詮釋結果進行分析，以隱變量Y17為例：結合隱結構模型圖與Y17的信息曲線（圖3）可知，隱變量Y17與納呆、大便溏薄、脈濡相連，3個顯變量對隱變量Y17的累計信息覆蓋度達95%，說明他們之間關系密切，納呆、大便溏薄、脈濡可視作隱變量Y17劃分目標人群的主要依據。

圖3 隱變量Y17信息曲線Figure 3 Information curve of latent variable Y17

綜合聚類：結合專業知識及小組討論，對21個隱變量進行綜合聚類并推斷出12個潛在證候，包括風邪犯肺證、風寒犯肺證、風熱犯肺證、風燥犯肺證、風痰戀肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊肺證、肝火犯肺證、肺氣虛證、肺陰虛證、肺脾氣虛證、腎陽虛證，見表4。

表4 隱結構綜合聚類分析結果Table 4 Results of latent structure and comprehensive clustering analyses

2.6 常見證候及其癥狀 結合以上結果，最終確定11個常見證候，包括風邪犯肺證、風寒犯肺證、風熱犯肺證、風燥犯肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊肺證、肝火犯肺證、寒飲伏肺證、肺氣虛證、肺陰虛證、肺脾氣虛證。常見證候及其癥狀分布見表5。

表5 咳嗽變異性哮喘常見證候及其癥狀特征Table 5 Common syndromes and corresponding symptoms of cough variant asthma

3 討論

證候是疾病發展到某一階段時病因、病機、病性、病勢的高度概括，是中醫學認識疾病和辨證論治的核心［24］。證候診斷規范化、客觀化是現代中醫臨床研究亟待解決的關鍵問題［25-27］，其核心是證候診斷標準研究［28］。常見證候的確定則是證候診斷標準建立的關鍵環節［14］。證候-癥狀之間呈現復雜的非線性關系，單用一種統計分析、數據挖掘方法常難以解決問題，如若采用幾種方法計算的參數進行綜合判定可優勢互補，提高結果的準確性。近年來，多元統計分析及數據挖掘技術的應用為證候規范化研究提供了客觀技術支撐，在常見證候的確定中也有應用［20，29-30］。多元統計分析方法是探討高維數據內在規律的一種方法［31］，具體應用有聚類分析、因子分析、回歸分析、相關性分析等；數據挖掘指從復雜的實際應用數據中提取出隱含的信息［32］，具體應用涉及隱結構、關聯規則、BIC、決策樹、人工神經網絡等方法。本研究基于文獻資料，采用頻數統計、系統聚類及隱結構模型分析的方法對CVA常見證候及其癥狀特征展開分析。

頻率較高的癥狀有咳嗽、咽癢、痰量少等，符合CVA疾病特點。CVA以持續或反復發作的咳嗽為主要表現，具有陣咳、攣急、干咳、咽癢等熱點［33-34］，癢則為風，風盛則攣急，提示風邪為本病的關鍵致病因素，與相關研究一致［35］。結合證候分布特點，風邪犯肺證頻次最高，提示風邪犯肺證為該病最常見的證候，與相關研究結果一致［36-38］。此外，頻率較高的證候還包括風寒犯肺證、肺陰虛證、風熱犯肺證等，表明風邪既可單獨致病，亦常挾寒、熱等邪來犯［39-40］；風為陽邪，若邪氣偏盛，化燥傷陰，或素體陰虧血少，或久咳損耗肺津，則易引起肺陰虛之證［41-42］。

通過系統聚類分析推斷出6個潛在證候，隱結構綜合聚類得到12個潛在證候。綜合3種分析結果顯示，風邪犯肺證、風寒犯肺證、風燥犯肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊肺證、寒飲伏肺證和肺脾氣虛證同時符合2個條件，風熱犯肺證、肝火犯肺證、肺氣虛證及肺陰虛證同時符合3個條件，提示上述證候重要程度較高，可作為CVA常見證候。結合近年來相關研究，郭楚杰［43］對83例CVA患者進行調查發現，CVA標實證以風邪犯肺證、痰濕蘊肺證、風寒犯肺證和痰熱壅肺證為主，本虛證以肺陰虧虛證及肺脾氣虛證為主；李風雷等［44］基于文獻對CVA證素進行研究發現，CVA病性證素以風為主，風+寒、風+熱的組合頻次最高；溫敏勇等［45］運用系統聚類分析的方法對73例CVA患者的中醫癥狀資料展開研究，得到風寒襲肺證、痰熱壅肺證、肝火犯肺證、肺陰虧虛證及肺氣虧虛證等5個證型；黃少君等［46］采用橫斷面調查方法收集101例CVA患者信息，得出4個臨床主要證候（風邪犯肺證、肝火犯肺證、痰濕蘊肺證、肺氣虛弱證）。本研究結果與之基本一致。

本研究得出的風燥犯肺證和寒飲伏肺證雖然與既往研究結果［45-46］不同，但根據本研究分析結果，結合CVA疾病特點及近年來有關文獻報道［47-50］，認為風燥犯肺證及寒飲伏肺證與CVA的發生、發展密切相關，可作為CVA常見證候。CVA屬于中醫學“咳嗽”“久咳嗽”范疇，患者常咽癢即咳，少痰，突然發作，既有風邪善行而數變的特征，又具備燥性干澀的特點，風燥犯肺為其主要病機［51］；此外，臨床常見部分CVA患者對冷空氣尤為敏感，此類因寒邪引起的CVA，中醫又多從“寒咳”論治，《難經》言：“形寒飲冷則傷肺”，寒邪在該病發生、發展及演變過程中發揮著重要作用［52］，寒飲伏肺亦為本病的主要病機之一［53］。

綜合上述，本研究最終確定CVA常見證候11個，包括風邪犯肺證、風寒犯肺證、風熱犯肺證、風燥犯肺證、痰熱壅肺證、痰濕蘊肺證、肝火犯肺證、寒飲伏肺證、肺氣虛證、肺陰虛證和肺脾氣虛證，并進一步明確了各證候對應癥狀特征。CVA病機復雜多變，常見證候及其癥狀特征可為臨床辨證提供參考，如患者出現咳嗽、痰白、痰質稀、痰量多、泡沫痰、氣短、乏力、汗出、惡風等癥狀，辨證為肺氣虛證；出現咳嗽、痰黃、痰量少、痰黏難咯、咽干、咽痛、口干、口渴、大便秘結等癥狀者，則為肺陰虛證。本研究在進行隱結構模型分析時，因考慮咳嗽作為CVA核心癥狀，出現頻率最高，但對本病辨證意義較小，為降低數據噪聲，未納入模型構建；部分常見證候不能與其癥狀較好匹配，如肺陰虛證見脈滑等，推測其原因可能在于CVA病因病機復雜，復合證候較為常見，肺陰虛證常兼有痰熱證，而本研究在分析時僅對復合證候進行了拆分，未同時對其癥狀進行拆分，有待進一步研究；常見證候及其癥狀特征的確定，各癥狀間關系及證候診斷條件的建立等，尚需進一步開展臨床調查研究。

作者貢獻：王軍進行文章的構思、寫作與數據分析、管理，對文章整體負責；王軍、張東、馮貞貞、張樹娟、李建生設計研究方案；王軍、張東、張樹娟、趙貴香進行數據收集與提取；王軍、張東、李建生進行研究的實施與可行性分析；張東、馮貞貞、張海龍、李建生提供研究指導及論文修改建議；張東、李建生提出研究思路；李建生進行研究項目規劃及執行的管理和協調。

本文無利益沖突。