合并冠心病的老年射血分數保留心力衰竭患者營養狀態與預后的關系研究

陳瑩，鄭輝，何玉

全球人口老齡化加劇，我國人口老齡化進程也逐漸加快，預計到2050年，我國超60歲的老年人將增至4.78億（占總人口的35.10%）［1］。老年人冠心病多發，長期的心肌缺血、心肌梗死等可導致心肌纖維性重構，心腔擴大，心肌收縮力下降，射血功能受損，心排血量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現肺循環和/或體循環淤血，表現為心力衰竭（HF）。HF也是各種心臟疾病的終末階段，其導致了心血管疾病相關患者的再住院率及死亡率居高不下，已成為全球性重大公共衛生問題。隨著我國人口老齡化的加劇，合并冠心病的老年HF患者數量將進一步增加，嚴重影響我國中老年人的身心健康。營養狀況受多方面影響，營養狀態不佳會加重患者疾病的嚴重程度?！吨袊夏耆藸I養與健康報告》［2］指出，由于受生理功能減退、失能、病種復雜、病程長等多種因素影響，我國老年人群營養風險整體較高，且我國約有48.4%的老年人營養狀態不佳。數項評估患者營養狀態的研究表明，營養狀態不良的老年患者在感染發生率、病死率、住院時間及醫療費用方面均較營養狀態正常的老年患者高［3-4］。但是，上述研究多集中于伴糖尿病、肺部感染、腫瘤或處于圍術期的患者，缺乏對老年HF患者營養狀態的研究，本文便以此為切入點，嘗試分析營養狀態與老年HF患者預后的關系。

由于射血分數保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）比射血分數減低心 力 衰 竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）在臨床上要更為常見，因此，本文以合并冠心病的老年HFpEF患者為研究對象，以臨床常用于評估患者營養狀況的營養控制狀態（CONUT）評分［5］將患者分組，并與老年人營養風險指數（GNRI）［6］和預后營養指數（PNI）［7］探討合并冠心病的老年HFpEF患者的營養狀態及其與預后的關系，以期為老年HFpEF患者營養狀態的評估及預后的改善提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性隊列研究，選取2017—2019年首都醫科大學附屬北京同仁醫院西區老年醫學科收治的合并冠心病的老年HFpEFⅡ～Ⅳ級患者379例，其中男266例，女113例。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：（1）≥60歲；（2）根據紐約心臟協會心功能分級（NYHA分級）標準［8］，NYHA分級達Ⅱ～Ⅳ級；（3）符合冠心病診斷標準；（4）符合HFpEF診斷標準；（5）有心腦血管相關疾病住院史。排除標準：（1）慢性腎臟病透析、風濕性心臟病合并心功能不全、先天性心臟病合并心功能不全、腫瘤活動期；（2）住院期間進行手術或死亡；（3）失訪或臨床資料缺失。本研究經首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會審核批準（TRECKY2021-185）。

1.2.1 冠心病診斷標準 根據《歐洲心臟病學會慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南（2019）》［9］，冠心病確診至少應滿足下列1項：（1）冠狀動脈造影或冠狀動脈CT檢查明確診斷（至少1支冠狀動脈或主要分支的血管內徑狹窄≥50%）；（2）既往有陳舊性心肌梗死病史，心電圖連續2個導聯顯示異常Q波和/或既往有心肌壞死生化標志物（肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白）升高，和/或之前行介入治療或外科冠狀動脈血運重建。

1.2.2 HFpEF診斷標準 根據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［10］，HFpEF診斷標準如下：（1）呼吸困難、疲勞或活動耐力下降；（2）有液體潴留（肺淤血和外周水腫）體征；（3）超聲心動圖顯示左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%，并符合以下至少1條：①左心室肥厚和/或左心房擴大；②心臟舒張功能異常；（4）B型腦鈉肽（BNP）水平升高。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料 記錄納入本研究的患者的一般資料，包括年齡、高齡（>80歲）人數、性別、體質指數（BMI）［11］、臥床、住院時間、NYHA分級、合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、心房顫動、慢性腎臟病、陳舊性心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤）、藥物應用情況及LVEF。

1.3.2 實驗室檢查 實驗室檢查并記錄患者生化指標，包括血紅蛋白、淋巴細胞、血鉀、血鈉、空腹血糖、尿素氮、肌酐、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、BNP。

1.3.3 電話隨訪 對已出院患者進行1次電話隨訪，隨訪終點事件為1年后或被隨訪患者死亡，本研究最后1次隨訪開始于2020-01-01，截止于2020-12-31。記錄患者出院1年內因HF再入院和全因死亡情況。

1.3.4 CONUT評分 作為客觀營養狀態評估工具之一［5］，CONUT評分由三個指標組成：（1）血清白蛋白水平：血清白蛋白≥35.0 g/L，計0分；30.0～34.9 g/L，計2分；25.0～29.9 g/L，計4分；<25.0 g/L，計6分。（2）淋巴細胞計數：淋巴細胞≥1.60×109/L，計0分；（1.20～1.59）×109/L，計1分；（0.80～1.19）×109/L，計2分；<0.80×109/L，計3分。（3）總膽固醇水平：總膽固醇≥180 mmol/L，計0分；140～179 mmol/L，計1分；100～139 mmol/L，計2分；<100 mmol/L，計3分。三項指標評分累加計分。CONUT評分分組標準：0～1分納入無營養不良風險組；2～4分納入低營養不良風險組；5～12分納入中高營養不良風險組。

1.4 統計學方法 運用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H 檢驗，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素 Logistic回歸分析探討合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院和全因死亡的影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評價CONUT評分、GNRI、PNI對評估合并冠心病的老年HFpEF患者預后ROC曲線下面積的靈敏度、特異度。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床資料比較 三組年齡、高齡患者比例、性別、BMI、臥床、住院時間、NYHA分級、血紅蛋白、淋巴細胞、尿素氮、肌酐、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、BNP、1年內HF全因死亡比較，差異有統計學意義（P<0.05）；其中無營養不良風險組、低營養不良風險組年齡、高齡患者比例、臥床、住院時間、NYHA分級、陳舊性心肌梗死、尿素氮、肌酐、BNP、1年內HF全因死亡均低于中高營養不良風險組，差異有統計學意義（P<0.05），BMI、血紅蛋白、淋巴細胞、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均高于中高營養不良風險組，差異有統計學意義（P<0.05）。無營養不良風險組年齡、高齡患者比例、臥床、住院時間、NYHA分級、陳舊性心肌梗死、尿素氮、肌酐、BNP、1年內HF全因死亡均低于低營養不良風險組，BMI、血紅蛋白、淋巴細胞、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均高于低營養不良風險組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 不同營養不良風險的老年HFpEF合并冠心病患者臨床資料Table 1 Demographic and clinical indicators among older patients with HFpEF and coronary heart diseases according to the CONUT score

2.2 合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院和全因死亡影響因素的Logistic回歸分析 以合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院（賦值：否=0，是=1）為因變量，根據臨床經驗以年齡（賦值：實測值）、臥床（賦值：否=0，是=1）、住院時間（賦值：實測值）、NYHA分級（賦值：Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3）、合并慢性腎臟?。ㄙx值：否=0，是=1）、血紅蛋白（賦值：實測值）、尿素氮（賦值：實測值）、肌酐（賦值：實測值）、血糖（賦值：實測值）、血清白蛋白（賦值：實測值）、三酰甘油（賦值：實測值）、糖化血紅蛋白（賦值：實測值）、BNP（賦值：實測值）、LVEF（賦值：實測值）、GNRI（賦值：實測值）、CONUT評分（賦值：實測值）和PNI（賦值：實測值）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、臥床、住院時間、NYHA分級、合并慢性腎臟病、血紅蛋白、尿素氮、肌酐、血清白蛋白、三酰甘油、BNP、LVEF、CONUT評分、GNRI和PNI是合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院的影響因素（P<0.05）。進一步進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示CONUT評分不是合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院的影響因素（P>0.05），見表2。

表2 老年HFpEF合并冠心病患者1年內因HF再入院危險因素的Logistic回歸分析Table 2 Univariable and multivariable analyses of factors predicting HF-related readmission in elderly patients with HFpEF and coronary heart disease within 1 year after discharge

以老年HFpEF患者1年內HF全因死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量，根據臨床經驗以年齡（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、臥床（賦值：否=0，是=1）、住院時間（賦值：實測值）、NYHA分級（賦值：Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3）、血紅蛋白（賦值：實測值）、淋巴細胞（賦值：實測值）、血鈉（賦值：實測值）、總蛋白（賦值：實測值）、血清白蛋白（賦值：實測值）、三酰甘油（賦值：實測值）、BNP（賦值：實測值）、LVEF（賦值：實測值）、GNRI（賦值：實測值）、CONUT評分（賦值：實測值）和PNI（賦值：實測值）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、BMI、臥床、住院時間、NYHA分級、血紅蛋白、淋巴細胞、血鈉、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、BNP、LVEF、CONUT評分、GNRI和PNI是合并冠心病的老年HFpEF患者1年內HF全因死亡的影響因素（P<0.05）。進一步進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示CONUT評分是合并冠心病的老年HFpEF患者1年內HF全因死亡的影響因素（P<0.05），見表3。

表3 老年HFpEF合并冠心病患者1年內HF全因死亡危險因素的Logistic回歸分析Table 3 Univariable and multivariable analyses of factors predicting allcause mortality in elderly patients with HFpEF and coronary heart diseases within 1 year after discharge

2.3 ROC曲線分析不同營養評估指標對合并冠心病的老年HFpEF患者預后的預測能力 ROC曲線分析結果顯示，CONUT評分、GNRI、PNI預測合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院的ROC曲線下面積分別為0.633〔95%CI（0.557，0.709），P<0.05〕、0.596〔95%CI（0.518，0.674），P<0.05〕、0.605〔95%CI（0.525，0.684），P<0.05〕；最佳截斷值分別為7.5分，87分，38分；靈敏度分別為0.333、0.514、0.375；特異度分別為0.814、0.486、0.625，見圖1。

圖1 CONUT、GNRI和PNI對老年HFpEF患者1年內因HF再入院預測價值的ROC曲線Figure 1 ROC curve analysis of the CONUT score，GNRI and PNI in predicting readmission for HF in elderly patients with HFpEF and coronary heart diseases within 1 year after discharge

CONUT、GNRI、PNI預測老年HFpEF患者1年內HF全因死亡的ROC曲線下面積分別為0.780〔95%CI（0.714，0.845），P<0.05〕、0.695〔95%CI（0.604，0.786），P<0.05〕、0.722〔95%CI（0.643，0.800），P<0.05〕；最佳截斷值分別為7.5分，89分，41分；靈敏度分別為0.723、0.532、0.723；特異度分別為0.722、0.833、0.654，見圖 2。

圖2 CONUT、GNRI和PNI對老年HFpEF患者1年內因HF全因死亡預測價值的ROC曲線Figure 2 ROC curve analysis of the CONUT score，GNRI and PNI in predicting all-cause mortality in elderly patients with HFpEF and coronary heart diseases within 1 year after discharge

3 討論

HF是各種心臟疾病的晚期階段或終末階段，再住院率和死亡率居高不下，已成為全球重大公共衛生問題之一［12-13］。雖然我國醫療水平日漸提高，但人口老齡化問題也越發嚴重，老年HF患者數量進一步增加。臨床迫切需要對HF患者進行正確的預后評估，除如LVEF下降、BNP持續升高、NYHA心功能分級惡化、不能耐受常規治療等影響HF預后的因素外，營養狀態在HF預后評估中的作用越發受到關注，尤其在老年人群中值得深入研究［14-17］。

老年HF患者營養狀態差，這與增齡、心功能不全、胃腸道淤血所致營養吸收障礙、合并基礎疾病多及多重用藥等均有關，近年來更多研究顯示營養狀態與HF預后相關［18-19］。CONUT評分是基于血清白蛋白、總膽固醇及外周血淋巴細胞計數計算所得，其中血清白蛋白及膽固醇含量是衡量患者營養不良的主要指標，而淋巴細胞計數則在一定程度上反映了機體免疫功能［20］。近年來在HF患者中，CONUT評分對營養不良的預測效用受到廣泛的關注［21-22］。LI等［23］所做的薈萃分析系統地回顧和分析了CONUT評分評估營養不良風險與HF患者的全因死亡率兩者之間的關聯性，該薈萃分析表明，CONUT評分≥2分的營養不良與更高的全因死亡率相關，伴有營養不良的HF患者的全因死亡風險增加了1.92倍。此外，當CONUT評分作為一個連續變量的預測作用值時，CONUT評分每增加1分，就與16%的全因死亡風險相關，伴有營養不良的HF患者的全因死亡風險增加了1.92倍。此外，當CONUT作為一個連續變量的預測作用值時，CONUT每增加1分，就與16%的全因死亡風險相關。

GNRI是基于血清白蛋白和BMI為基礎的營養評估指數。BOWEN等［6］于2005年首次提出將GNRI用于預測營養不良相關并發癥（壓瘡和感染）和住院老年患者死亡率。MINAMISAWA等［24］將HFpEF患者依據GNRI分組，大約1/3的患者有營養不良的風險。在2.9年的隨訪中，與無營養不良風險的患者相比，中至重度營養不良風險與心血管死亡、HF住院和全因死亡風險增加，分別為〔HR=1.34，95%CI（1.02，1.76）〕、〔HR=2.06，95%CI（1.40，3.03）〕、〔HR=1.79，95%CI（1.33，2.42）〕。而本研究與上述研究結果不同，本研究未顯示GNRI對HF再入院或全因死亡風險的風險預測，其原因考慮為本研究納入的高齡患者比例達79.2%，另有69名老人為臥床狀態，占總納入患者的18.2%，因無法獲取準確的身高和體質量，BMI存在缺失；部分老人脊柱后凸，以及由于HF患者體內液體負荷較多，存在難以準確測量身高和干體質量的可能；部分老年患者腹型肥胖，BMI評估為超重甚至肥胖，但肥胖者也可能存在營養不良風險等［25］。故本研究認為，以BMI為基礎的GNRI不適用于高齡老年HF患者的營養評估。PNI 是基于血清白蛋白水平和血淋巴細胞計數的一項能同時反映營養狀態和免疫狀態的復合型指數［7］，多用于外科術后或腫瘤患者的預后，其不涉及人體測量參數，因而本研究也將其列入。

近年來研究者開發的營養篩查相關工具較多，如營養風險篩查2002（Nutrition Risk Screening 2002，NRS 2002）、 微型營養評定簡表（Mini Nutrition Assessment Short Form，MNA-SF）、主觀整體評估（Subjective Global As- sessment，SGA）等，上述量表在老年綜合評估中經常使用。但以量表形式收集的篩查工具條目較多，受患者主觀因素影響較大，同時也受認知障礙的影響。SZE等［26］對門診隨訪的HF患者同時應用了3個營養風險篩查工具（包括CONUT評分、GNRI和PNI），3個多維度營養評估工具〔包括營養不良通用篩選工具（Malnutritional Universal Screening Tools，MUST），MNA-SF，SGA〕和3項實驗室檢測指標（包括總膽固醇、血清白蛋白和總淋巴細胞計數），在研究了其與全因死亡的相關性后，指出血清白蛋白與上述營養不良篩查工具具有相似的預后價值。

本研究也通過ROC曲線分析評估了CONUT評分、GNRI和PNI的預測價值，CONUT評分預測全因死亡的ROC曲線下面積最大，在預測HF再入院方面，三者無明顯差異。HF患者營養不良的病理生理學尚不清楚，已經提出的理論，一種可能是液體潴留導致腸道水腫，出現惡心、厭食等癥狀，影響營養物質攝入和吸收。第二種可能是，腸道形態和功能的改變破壞了腸壁的免疫屏障，觸發促炎細胞因子的釋放。慢性炎癥和神經激素激活也可導致蛋白質和脂肪組織降解，從而導致體質量減輕和惡病質。CONUT評分中數個指標包含對蛋白質儲備消耗、熱量消耗和免疫防御受損的狀態評估，炎癥與營養狀態的結合可協同提高預測意義，這很有可能是CONUT評分的預測價值優于其他營養不良篩查指標的原因。

本研究存在以下局限性：（1）本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，一定程度上受制于患者臨床資料，資料缺失、記述不準確等均會對結果造成干擾；（2）本研究樣本量有限，且隨訪時間相對較短，可能對研究結果造成一定偏倚。 在今后的研究中，需要更多前瞻性、設計良好、大樣本量、具有干預策略、長期隨訪的研究來證明目前的結論。

綜上所述，我國老年人（尤其是高齡老人）比例隨全球老齡化趨勢加速而逐年增加，老年人群營養風險整體較高。HF加重了老年患者對營養物質的吸收，破壞了腸黏膜免疫屏障，但既往有關營養狀態對合并冠心病的老年HFpEF患者預后影響的研究相對較少，因此本研究選取了三種客觀性營養風險評估工具，以期尋找對老年HFpEF患者預后有預測價值、簡便易行的營養評估指標。本研究發現在患者1年內因HF全因死亡風險的預測方面，CONUT評分優于GNRI、PNI，CONUT評分，可以作為老年合并冠心病人群死亡風險評估的首選營養評估工具，相信未來營養狀況有可能成為降低合并冠心病的老年HFpEF患者死亡率的治療靶點之一。

作者貢獻：陳瑩進行文章的構思與設計、研究實施與可行性分析、結果分析與解釋、撰寫論文，對文章質量控制及審校、監督管理并對文章整體負責；鄭輝進行數據收集、患者隨訪和文章的修訂；何玉進行數據整理、患者隨訪和統計學處理。

本文無利益沖突。