孕哺期補充多種微量營養素補充劑對母嬰健康影響的研究進展

羅小琴，余文璐，李國華，劉興會，汪之頊

(1 西安交通大學公共衛生學院營養與食品安全系，西安 710061；2 四川大學華西醫院第二醫院產科，成都 610044；3 南京醫科大學公共衛生學院婦幼衛生系，南京 211166)

孕產婦營養不僅關系母體自身健康，還與胎/嬰兒的生長發育及其成年后慢性疾病的風險密切相關。由于營養知識欠缺[1]、飲食習慣[2]和地理環境的差異[3]等因素，目前我國孕哺期婦女膳食結構不均衡的現象比較普遍，存在孕前超重肥胖與孕期體重增加過多[4-5]和微量營養素攝入不足[6-8]的雙重負擔。其中，微量營養素缺乏可影響妊娠期母體正常生理功能，增加流產、死產、出生缺陷等不良妊娠結局的風險，甚至對子代遠期心肺功能、免疫功能、神經發育與認知產生不良影響[9]。因此，保障妊娠期科學合理攝入多種微量營養素是確保母嬰健康的關鍵環節之一[10]。目前，許多國家將葉酸和(或)鐵作為妊娠期常規營養補充劑[11]，但孕婦多種微量營養素攝入量不足的情況仍較普遍[12-15]。2020年WHO建議孕期婦女應補充包含鐵與葉酸在內的至少13種微量營養素[16]。過量攝入微量營養素也會對母體及胎兒造成不良影響，如孕婦胃腸道不良反應甚至胎兒出生缺陷等。中國營養學會推薦，營養素補充適量是關鍵，尤其是處于特殊時期的孕產婦，應當在充足且平衡膳食的基礎上，使用營養補充劑適量補充所需營養素[17-18]。因此，本文對國內外孕哺期女性使用多種微量營養素補充劑(MMS，至少包含3種微量營養素)對母嬰健康的影響進行綜述，為這一特殊人群科學補充多種微量營養素提供理論依據和參考指導。

1 妊娠期補充MMS對母親和子代的影響

1.1 對母親健康的影響

妊娠期補充MMS對于母親健康影響的研究較多，主要集中在孕婦自身營養狀況、孕期并發癥風險以及短期妊娠結局等方面。

1.1.1 孕婦營養狀況 在妊娠期，母親攝入的營養既要滿足自身的需要，還要滿足不斷生長的胎兒的營養需求，很容易發生微量營養素缺乏，尤其是在中低收入國家或地區的孕婦中更加常見，而合理補充MMS可以改善孕婦微量營養素狀況。一項在孟加拉國農村的研究發現在孕早期(10w)和孕晚期(32w)補充MMS均可以改善孕婦的微量營養素缺乏[19]。同時，孕期補充MMS和DHA顯著改善孕婦的維生素D和紅細胞DHA水平[20]。孕期體重增長(GWG)是反映孕婦營養狀況的一個重要指標。研究發現，補充MMS增加了坦桑尼亞孕婦的GWG，并降低了GWG(嚴重)不足的風險[21]。此外，補充MMS對母體能量代謝有一定影響，孕期補充多種微量元素可以穩定母體線粒體DNA拷貝數，提高母體線粒體效率[22]。在貧血方面，我國學者對西藏農村、陜西貧困地區以及北方5縣城婦女進行的干預研究表明，與單純葉酸補充組相比，產前補充葉酸-鐵劑(IFA)或者MMS均可以顯著增加孕婦血紅蛋白濃度，降低孕晚期貧血的發生風險[23-25]。與IFA補充相比，MMS補充在對孕婦血紅蛋白濃度影響方面沒有顯示出明顯的優勢[19,26]。以上研究說明，盡管干預的人群不同，與產前單一補充葉酸相比，IFA、MMS均可以改善孕晚期貧血，但是后兩者改善孕婦妊娠期貧血的差異不顯著。因此，有研究指出，從含60 mg鐵的IFA過渡到只含30 mg鐵的MMS不會增加母體貧血的風險[27]。

良好的免疫是孕婦營養狀態的另外一項重要指標。免疫平衡的維護需要依靠多種營養素的聯合作用，各種微量營養素也深度參與并影響了免疫功能的強弱。研究表明，血清硒水平在妊娠期間逐漸下降，而且這種自然下降隨著COVID 19感染而增強[28]。此外，硒對于孕期或產后一些自身免疫性疾病也具有有益作用。一項針對甲狀腺炎孕婦的隨機臨床對照試驗(RCT)結果表明，補充硒蛋氨酸可降低妊娠期間甲狀腺相關自身抗體滴度和產后甲狀腺炎的復發[29]。

1.1.2 孕期并發癥風險 近年來，妊娠期代謝性疾病，如妊娠高血壓、妊娠期糖尿病(GDM)等的發病率逐年上升。我國一項大型RCT的二次分析研究結果表明，妊娠前3個月服用MMS可使妊娠高血壓及其兩種亞型(早發性和遲發性)的發生率降低23%～55%[30]。相對于單一補充葉酸，孕早期補充MMS可以顯著降低妊娠高血壓的風險[31]。國內外學者對微量營養素補充防治GDM的效果多持積極意見。其中，Ibrahim I[32]綜述總結，補充益生菌、omega-3脂肪酸、肌醇、維生素D、硒、鋅和鎂等均可以一定程度或直接或間接改善孕期血糖代謝。然而，也有文獻報道，在孕前及整個孕期補充肌醇、益生菌和多種微量營養素對GDM的發生率沒有影響[33]，在經濟較發達的地區，孕期補充MMS甚至會增加GDM的發病風險[34]。盡管大多數證據表明，孕期補充MMS可能有助于降低GDM的發病率，但需要從不同種族背景和不同風險因素進行進一步研究，以評估其對孕產婦和新生兒結局的影響。

1.1.3 妊娠結局 MMS補充孕產婦與單純葉酸補充組相比，流產、剖宮產，以及孕產婦死亡率方面的差異很小[35]。關于MMS補充對早產的影響，Godfrey等[33]研究表明，在孕前和整個妊娠期間服用含有多種微量營養素的營養配方，可以改善妊娠結局，降低早產的發生。然而，一項越南的研究結果與之不同，與單獨使用葉酸補充劑相比，母親孕前每周接受MMS或IFA對早產沒有影響[15]。這可能與接受干預的時長不一致以及MMS組樣本量不足、受孕前失訪率較高有關。至于MMS補充對母親遠期健康結局的影響，目前尚無相關證據。

1.2 對子代健康的影響

孕前和孕期補充MMS對子代健康的影響主要集中在出生體重、早產、胎兒/新生兒死亡、出生缺陷、早期免疫力以及遠期健康方面。

1.2.1 出生體重和早產 國內外研究均表明，產前補充MMS可以顯著降低新生兒低出生體重的發生[36-37]。但對于小于胎齡兒(SGA)方面，多項系統綜述研究結果存在爭議。Haider等[38]發現，與IFA相比，孕期補充MMS在減少SGA方面具有顯著益處，在BMI超過22 kg/m2的女性中，補充MMS者分娩SGA嬰兒的幾率降低了9%。而另外兩項研究并沒有發現其益處[39-40]。這可能與人口背景，地區經濟水平等有關。在收入較低的人群中，MMS補充可以有效減少SGA風險,增加出生體重，而且這種優勢至少持續到幼兒時期[41]。在早產方面，一項包含17項RCT研究，涉及14個中低收入國家112 953名孕婦的系統性綜述結果顯示[42]，對于孕前BMI<18.5 kg/m2的孕婦，MMS補充，尤其是在孕20w之前補充，可以顯著降低早產的風險。

1.2.2 胎兒/新生兒死亡 WHO關于懷孕體驗的產前保健建議中主張[16],與補充IFA相比，孕期補充MMS與較低圍產期死亡事件的發生相關。我國學者的研究結果支持這一建議[43]。孕期補充MMS可以通過延長孕周和改善宮內生長條件，減少女嬰出生6周后的死亡率[44]。與單獨補充鐵和葉酸相比，包含鐵和葉酸的MMS可顯著降低女嬰新生兒期死亡率[45]。在孟加拉國貧困社區的孕婦中開展的一項研究結果[46]與之相似，早期MMS補充相較于單獨補充鐵和葉酸可以顯著降低嬰兒死亡率(HR=0.31,95%CI：0.13，0.72)。然而，也有研究發現，給孕婦補充大約 1倍RDA量的MMS，結果并未降低死產以及早期和晚期新生兒死亡[47]。

1.2.3 出生缺陷 葉酸缺乏是胎兒神經管畸形的高危風險因素，然而其他微量營養素，如維生素A、B族維生素及鋅等的缺乏對出生缺陷也存在較大影響。2013—2018年北京某妊娠登記隊列的結果顯示，與未補充的女性相比，不管是葉酸還是MMS補充都降低了肢體缺陷的患病率，但除馬蹄外翻足外，葉酸補充不能降低對其他肢體缺陷的發生風險，而MMS補充可以降低30%～50%[48]，這表明與單純葉酸補充相比，含葉酸的MMS在降低肢體缺陷風險方面更有優勢。另一項對孕期葉酸補充與胎兒先天性心臟缺陷風險的研究同樣發現，母體圍孕期單獨補充MMS可以降低后代患冠心病的風險，特別是危重冠心病，而且受孕前即開始補充可以發揮更大的保護作用[49]。

1.2.4 早期免疫力 免疫細胞的增殖和分化依賴于微量營養素的足量供給，孕期尤其是營養不良孕婦補充MMS，可能會有助于改善嬰兒免疫發育以及疫苗的應答反應。母親孕早期補充MMS可以增強子代出生后對輪狀病毒疫苗的抗體反應[50]，同時，還可增強嬰兒早期對白喉-破傷風-百日咳疫苗的抗體反應[51]。近年來，研究者不斷建議重視微量營養素對免疫接種的保護作用，MMS是提高疫苗免疫效果的輔助干預措施[52-53]。然而，其對兒童早期發燒、腹瀉或急性下呼吸道感染的發生目前未觀察到有益作用[54]。

1.2.5 遠期健康 健康和疾病發育起源學說(DOHaD理論)提示，妊娠期包括鐵、葉酸在內的多種微量營養素缺乏，不但會直接影響子代的生長發育和認知，還可以通過改變胎兒下丘腦-垂體-腎上腺素軸應答以及表觀遺傳學等機制，永久地改變子代對疾病的易感性，增加成年期慢性疾病的發生。產前補充MMS可適度增加子代出生6個月后的體重和身長Z評分[20,34,55]，還可以影響母親的代謝和妊娠期的炎癥水平，進而影響兒童的Z評分，改善子代兒童期和成年期的健康狀態[56]。然而，也有研究顯示，與只補充鐵和葉酸相比，產前補充MMS并不能增加兒童的體重和身長Z評分[57]，即使是補充含有1～2倍RDA的18種微量營養素的補充劑，也不能顯著改變子代在4～6歲時的Z評分和身體成分[58]，其益處可能僅在較小年齡時(1～2.5歲)，而這些差異在年齡較大時并未持續(2.5～8.5歲)[43,59-60]。妊娠期補充MMS還與子代的智力水平相關。一項對酒精暴露女性子代注意力調節影響的研究發現，母親妊娠期補充MMS可以改善男性子代學齡前的刺激反應時間，使男孩反應更準確，縮短反應潛伏期[61]。另外一項對中國西部農村2個縣2 118名青少年為期14年的隨訪研究提示，妊娠期MMS補充組孕婦的子代韋氏智力得分高于IFA組或單獨補充葉酸組，在全量表智商方面也觀察到顯著差異[62]。另外，在兒童的肺活量和肺功能方面，與鐵和葉酸補充相比，妊娠期間多次補充MMS對8.5歲尼泊爾兒童沒有影響[63]。

2 哺乳期補充MMS對產婦和子代的影響

哺乳期女性對微量營養素的需要量顯著增加，有的甚至高于孕期需要量，產后單一或混合補充微量營養素是安全的，可以增加母乳中相關營養素的含量，有益于母乳喂養健康。一項針對德國70名健康哺乳期婦女的隨機雙盲臨床試驗結果顯示，補充多種微量營養素、葉黃素和DHA可增加母乳中多種營養素的含量：DHA(30%，占總乳脂肪酸的比例)，25-OH-維生素D(24%)、維生素B12(12%)、葉黃素(4%)和β-胡蘿卜素(49%)，而同型半胱氨酸減少[64]。另一項研究顯示，哺乳期每天攝入多種微量營養素(提供80%～100% RDA的維生素和礦物質)持續180天，對子代6月齡時的身長Z評分沒有影響，但會改善母親自身的營養狀況[65]。另外，產后6w內補充MMS對子代各種營養不良結局，腹瀉、感冒、急性上呼吸道感染、貧血等的發病率均沒有影響，但可以改善哺乳期低齡產婦血漿血紅蛋白、銅和鋅的濃度[55,66]。未來的研究應關注母乳微量營養素濃度外的更多數據，如母嬰發病率、不良反應、母親滿意度、過量補充的風險以及微量營養素與其他結果之間潛在的相互作用等，來評估MMS對母乳喂養婦女自身和子代健康的短期和長期結局。

3 結論與展望

孕哺期婦女營養狀況對母體健康及胎/嬰兒的生長和發育具有重要影響。現有國內外研究結果提示，對妊娠期婦女給予包含鐵、葉酸在內的MMS補充，對母體自身健康及胎/嬰兒近、遠期健康都具有積極作用。目前黨和國家高度重視婦女事業發展，《“健康中國2030”規劃綱要》也提出要“提高婦幼健康水平”“實施母嬰安全計劃，倡導優生優育”，未來的研究應側重于評估在孕哺期人群中MMS的可接受性、可行性和成本效益，評估不同孕期MMS補充的適宜劑量，為孕哺期女性提供更加精確、合理、有效的營養補充方案。