利拉魯肽對2型糖尿病MCI患者認知功能及尿ACR、PCX水平的影響

楊素，陳曉正，賴心海，何健敏

韶關市鐵路醫院內分泌科，廣東韶關 512023

2 型糖尿病與輕度認知功能損害（mild cognitive impairment, MCI）發生密切相關，早期常表現為語言、學習等能力為主的輕中度認知功能受損，進一步惡化可發展為癡呆[1]，早期發現并干預此類疾病具有重要意義。臨床通常選擇二甲雙胍治療，患者的糖代謝水平有所下降，但隨著患者病程的延長，會出現單藥控制不佳的情況，患者的認知功能未得到明顯改善[2]。利拉魯肽是一種新一代人工合成的降糖藥，體內及體外試驗證實能調節神經細胞的分化和增殖，并改善胰島素抵抗的認知功能，但對于尿白蛋白與肌酐比值（ACR）與足細胞標志蛋白（PCX）的比較研究較少。基于此，本研究選取2019年10月—2020年1月韶關市鐵路醫院收治的65例2型糖尿病MCI患者為研究對象，旨在探討利拉魯肽對2型糖尿病輕度認知功能損害（MCI）患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的65例2型糖尿病MCI患者，按照隨機數表法分為對照組（n=32）和觀察組（n=33）。對 照 組 男15例，女17例；年 齡45～55歲，平 均（51.36±2.20）歲；患病時間2～4年，平均（2.23±0.31）年；MoCA評分12～26分，平均（20.04±1.23）分。觀察組男14例，女19例；年齡46～55歲，平均（51.39±2.26）歲；患病時間2～5年，平 均（2.34±0.12）年；MoCA評分12～26分，平均（20.21±1.02）分。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經患者及家屬同意及醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者均符合2型糖尿病MCI診斷標準[3]；②認知功能評估MoCA＜26分[4]；③對藥物耐受者。

排除標準：①1型糖尿病者；②精神病史及嚴重心肺功能不全等疾病者；③合并其他基礎疾病者。

1.3 方法

對照組予以常規治療，二甲雙胍（國藥準字H20023370，規格：0.5 g×20片）應遵醫囑服藥。應從小劑量開始使用，根據患者病情狀況，逐漸增加劑量。起始劑量為0.5 g，2次/d，隨餐服用。

觀察組在對照組基礎上給予利拉魯肽治療：利拉魯肽（國藥準字J20160037，規格：3 mL:18 mg），推薦劑量不超過1.8 mg/d。兩組均治療4周。

1.4 觀察指標

觀察兩組血糖水平、尿白蛋白與肌酐比值（albumin-creatinine ratio, ACR）與足細胞標志蛋白（podocalyxin, PCX）水平及認知功能評分（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。

①分別在患者治療前及治療4周后測量空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）。

②分別在患者治療前及治療4周后收集患者晨尿（中段）3～4 mL，離心取上清液，檢測尿mAlb和尿Cr，取平均值并計算ACR。PCX檢測采用免疫比濁法，試劑由虹業抗體科技有限公司提供。

③MoCA評分:治療前及治療4周后評價患者的認知功能，包括執行功能、語言流暢性、工作記憶、視知覺。每項為10分，得分越高表明認知功能越好。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以(±s)表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者糖代謝水平對比

治療前，兩組患者糖代謝水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組患者的糖代謝水平（FPG、2 hPG、HbA1c）均有所下降，其中觀察組患者明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者糖代謝水平對比(±s)

表1 兩組患者糖代謝水平對比(±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組（n=33）對照組（n=32）t值P值FPG（mmol/L）治療前9.75±1.35 9.68±1.23 0.211＞0.05治療后（6.01±1.51）*（8.09±1.72）*4.978＜0.05 2 hPG（mmol/L）治療前12.52±2.34 11.19±3.53 1.721＞0.05治療后 （7.44±2.12）* （10.69±1.65）*6.626＜0.05 HbA1c（%）治療前8.23±1.71 8.08±1.31 0.381＞0.05治療后（6.05±1.52）*（7.24±1.62）*2.934＜0.05

2.2 兩組患者ACR與PCX水平對比

治療前，兩組患者的ACR、PCX水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組患者ACR、PCX水平均下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者ACR與PCX水平對比(±s)

表2 兩組患者ACR與PCX水平對比(±s)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組（n=33）對照組（n=32）t值P值ACR（μg/L）治療前7.71±1.35 7.66±1.23 0.156＞0.05治療后（4.02±1.51）*（6.05±1.12）*15.103＜0.05 PCX（mg/μmol）治療前12.51±1.34 12.19±2.53 0.634＞0.05治療后（5.43±2.12）*（9.67±1.65）*7.993＜0.05

2.3 兩組患者MoCA評分對比

治療前，兩組患者的MoCA評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，兩組患者MoCA評分均上升，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者認知功能評分對比［(±s)，分］

表3 兩組患者認知功能評分對比［(±s)，分］

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組（n=33）對照組（n=32）t值P值執行功能治療前3.04±0.51 3.12±0.63 0.562＞0.05治療后（7.21±1.54）*（5.34±1.67）*4.689＜0.05語言流暢性治療前4.45±1.64 4.41±1.93 0.091＞0.05治療后（7.21±1.98）*（5.26±1.93）*4.021＜0.05工作記憶治療前5.23±1.89 5.29±1.17 0.154＞0.05治療后（8.89±1.58）*（6.45±1.41）*6.574＜0.05視知覺治療前4.67±1.17 4.61±1.12 0.211＞0.05治療后（7.45±1.43）*（5.34±1.89）*?5.064＜0.05

3 討論

2型糖尿病MCI主要是由于靶細胞對胰島素不敏感而引起的代謝障礙性疾病，此類患者伴有明顯的記憶障礙或其他認知功能障礙，通常表現為理解、語言、判斷能力受損，記憶功能減退等[4-5]。臨床通常采用二甲雙胍治療，對胰島素控制具有明顯作用，但在認知功能改善方面不理想，使得出現預后不佳的結果。為此探求合理的聯合治療方法對患者的預后至關重要。

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1類似物，屬于內源性腸促胰島素激素，可促進胰腺β細胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素，加速體內葡萄糖的分解和排出,可作用在大腦中樞后，能夠增加患者飽腹感，控制患者血糖情況的同時，可一定程度減退患者的食欲[6-7]。有效延緩2型糖尿病進展，減輕認知功能損害。聯合二甲雙胍可加速纖維蛋白的溶解過程，改善由糖尿病引起的腎部病變癥狀。

FPG、2 hPG、HbA1c是評價2型糖尿病MCI常見臨床指標。本研究中，治療后，兩組患者的血糖水平均有所下降，其中觀察組患者明顯低于對照組（P＜0.05）。說明利拉魯肽對于血糖控制具有明顯作用。利拉魯肽可刺激胰島素釋放，降低血清中胰高血糖素水平來降低血糖，抑制肝臟內HMG-CoA 還原酶的活性，聯合二甲雙胍通過抑制二肽基肽酶4的作用，抑制胰高血糖素的分泌，從而達到控制血糖的目的。

ACR是糖尿病早期腎損傷尿蛋白升高的重要指標，PCX可反映足細胞的損傷程度，是糖尿病腎病早期改變之一，與蛋白尿的發生密切相關[8]。本研究中，治療后，兩組患者ACR，PCX水平均下降，且觀察組低于對照組（P＜0.05），表明利拉魯肽可減少患者的蛋白尿及對腎臟的損傷。利拉魯肽在阻礙炎性因子表達時，能減輕炎癥反應，進而緩解蛋白尿，對腎功能起保護性作用[9-10]；再加之通過抑制CAMP-PKA 途徑能顯著降低細胞外基質大量積聚在腎臟中，進而緩解腎臟的受損傷程度，有利于腎臟生理排泄功能的改善，從而減輕氧化應激對足細胞的損傷。

MoCA評分是評價認知功能恢復的常見臨床指標[11]。本研究中，治療后，兩組患者的MoCA評分均上升，且觀察組高于對照組（P＜0.05），表明利拉魯肽可提高患者認知功能水平。利拉魯肽通過調節葡萄糖代謝而發揮作用，具有神經營養作用和保護認知功能作用，可促進神經發育及神經細胞突觸形成和影響神經遞質的釋放、攝取[12]。聯合二甲雙胍通過積極控制血糖水平有助于改善患者認知功能，有助于延緩患者向癡呆轉化，提高患者的認知功能。

綜上所述，2型糖尿病MCI患者使用利拉魯肽治療可降低血糖水平，減少蛋白尿及對腎臟的損傷，提高認知功能。