培美曲塞聯合貝伐珠單抗治療非鱗非小細胞肺癌腦轉移的臨床效果

謝 益

南華大學附屬長沙中心醫院，湖南省長沙市 410004

非鱗非小細胞肺癌是臨床常見的一種肺惡性腫瘤性疾病，疾病癥狀與原發病灶的位置以及是否發生轉移有關，早期肺癌患者一般無典型癥狀，隨著病情進展，可出現咳嗽、咯血、痰中帶血、呼吸困難、喘鳴、發熱等，并伴體重下降[1]。非鱗非小細胞肺癌患者在腫瘤病灶沒有得到有效治療的情況下，可發生腦轉移，形成腦腫瘤，出現水腫，治療難度大[2]。培美曲塞是臨床常用的一種化療藥物，對于腫瘤抑制效果好。但是由于患者個體差異大，部分患者存在化療失敗情況，整體的治療效果欠佳。有研究表明[3]，貝伐珠單抗應用于非鱗非小細胞肺癌腦轉移治療中可取得一定療效，將其與培美曲塞聯合使用，可發揮藥物協同治療效果，提高腫瘤治療有效性。但是對于藥物合用的相互作用、藥物機制以及藥物安全性方面，缺少臨床證據。為此，本文對我院2021年1—10月收治的68例非鱗非小細胞肺癌腦轉移患者進行分組對照，探究培美曲塞聯合貝伐珠單抗治療非鱗非小細胞肺癌腦轉移的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年1—10月在我院進行化療治療的非鱗非小細胞肺癌腦轉移患者68例，采用隨機數字表法分為兩組：對照組34例，男20例，女14例；年齡27～67歲，平均年齡(57.15±2.34)歲；病程6～16個月，平均病程(10.45±2.45)個月；腦轉移：單發病灶19例、多發病灶15例。TNM分期：Ⅲ期22例、Ⅳ期12例。病理類型：均為腺癌。試驗組34例，男19例，女15例；年齡27～68歲，平均年齡(57.09±2.28)歲；病程6～15個月，平均病程(10.37±2.43)個月；腦轉移：單發病灶20例、多發病灶14例。TNM分期：Ⅲ期21例、Ⅳ期13例。病理類型：均為腺癌。兩組患者性別比例、年齡構成、病程、腦轉移、TNM分期比較，差異無統計學意義(P>0.05)，可比較。兩組患者對研究方法、時間、目的均知情同意，簽署《知情同意書》。本研究經醫學倫理委員會審批通過。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①經病理檢查確診為非小細胞肺癌(NSCLC)，經腦血管造影檢查后發現腦轉移；②肺腺癌；③精神狀態、認知良好。(2)排除標準：①對培美曲塞、貝伐珠單抗藥物過敏；②存在化療禁忌；③近1個月接受手術治療、化療、放療者；④臨床資料不全。

1.3 方法

1.3.1 對照組：使用培美曲塞化療治療。治療方案：化療前1周，患者開始服用葉酸片(生產廠家：江蘇亞邦愛普森藥業有限公司；批準文號：國藥準字 H32023288；規格：0.4mg)，0.4mg/次，1次/d，連續服用1周?；熼_始第1天靜脈注射培美曲塞二鈉注射液(生產廠家：江蘇豪森藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20051288；規格∶0.2g)，500mg/m2。使用培美曲塞前1d、當天、第2天，患者口服醋酸地塞米松片(生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H33020822；規格∶0.75mg×100s)，4mg/次，2次/d。21d為1個化療周期。每個化療周期前1周，對患者使用維生素B12(生產廠家：山東方明藥業集團股份有限公司；批準文號：國藥準字H37021054；規格：2ml∶0.5mg)，進行1次肌肉注射，劑量1mg。治療3個化療周期。

1.3.2 試驗組：使用培美曲塞+貝伐珠單抗治療。在對照組治療方案基礎上，加用貝伐珠單抗注射液[生產廠家：Roche Pharma(Switzerland)Ltd.；批準文號：S20120069；規格：400mg(16ml)/瓶]。用法用量：在化療第1天，靜脈滴注，7.5mg/kg。21d為1個化療周期，治療3個化療周期。

1.4 觀察指標 對患者化療3個周期后，比較兩組腫瘤客觀緩解率、血清腫瘤標志物水平、腦腫瘤改善情況、藥物不良反應發生率。(1)腫瘤客觀緩解率：腫瘤病灶消失，未出現新病灶，腫瘤標志物水平維持在正常范圍4周以上，為完全緩解(CR)。腫瘤病灶最大徑總和相比于治療前縮小>30%，為部分緩解(PR)。腫瘤病灶最大徑總和在PR與PD之間，為穩定(SD)。腫瘤病灶最大徑總和相比于治療前增加>20%，或出現新病灶，為進展(PD)。腫瘤客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。(2)血清腫瘤標志物水平：分別在治療前、治療后對兩組患者進行抽血采樣，采集患者晨起空腹靜脈血3ml，進行10min離心操作(3 000r/min)取上清液。應用Roche公司生產E601型電化學發光儀，應用電化學發光法對腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細胞角質素片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平進行檢測。(3)腦腫瘤改善情況：分別在治療前、治療后對兩組患者進行影像學檢查(顱腦CT、MRI等)，對腦腫瘤體積、水腫體積進行測量，進行組間、同組治療前后比較。(4)藥物不良反應：包括惡心嘔吐、貧血、中性粒細胞減少、白細胞減少。

2 結果

2.1 兩組ORR比較 試驗組ORR高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.769，P=0.029<0.05)。見表1。

表1 兩組ORR比較[n(%)]

2.2 兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組血清腫瘤標志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標志物水平比較

2.3 兩組腦腫瘤改善情況比較 治療前，兩組患者腦腫瘤瘤體體積、水腫體積比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組腦腫瘤瘤體體積、水腫體積均小于治療前，且試驗組均小于同期對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腦腫瘤改善情況比較

2.4 兩組藥物不良反應發生率比較 兩組藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組藥物不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

肺癌臨床發病率高，其中非小細胞肺癌(NSCLC)最為常見，隨著病情進展容易發生腦轉移，引發腦腫瘤、水腫，加重患者疾病痛苦[4]。目前，臨床上對于NSCLC腦轉移患者的治療，可以開展立體定向治療、化療、全腦治療及靶向治療等?；熢贜SCLC腦轉移臨床治療中起到重要作用，并且可獲得較為理想的腫瘤客觀緩解率，縮小腫瘤體積，緩解疾病癥狀，延長患者存活時間[5]。化療在NSCLC腦轉移的治療中廣泛應用，常用藥物是培美曲塞，其對葉酸合成進行阻斷，使得腫瘤細胞無法增殖，誘發細胞滅亡[6]。在對NSCLC腦轉移患者進行化療治療時，應用培美曲塞可獲得一定治療效果，可縮小腫瘤瘤體體積，減輕水腫?；熐?d需要服用葉酸片，并肌注維生素B12，可以減少培美曲塞對正常細胞的毒性反應，且不會影響藥物的藥代動力學。本文結果顯示，使用培美曲塞+貝伐珠單抗的試驗組在治療效果、腫瘤標志物水平、腫瘤改善情況方面均優于單獨使用培美曲塞的對照組。分析原因為：部分患者腫瘤細胞對培美曲塞存在耐藥性，加上患者對藥物吸收程度不同，難以取得一致的良好效果。貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物，對患者用藥后可以與VEGF結合，使其無法與自身抗體結合，從而抑制腫瘤血管生成，切斷營養供應，縮小腫瘤體積。同時該藥物可促使現有血管正?；嵘嗝狼幬锵蚰[瘤病灶的輸送率，得到充分灌注，提高療效。CEA、CA125、CYFRA21-1為腫瘤標志物，聯合用藥后腫瘤發展得以抑制，并使腫瘤體積縮小，病情緩解，腫瘤標志物水平隨之降低，癥狀得到緩解。

綜上所述，培美曲塞結合貝伐珠單抗治療非鱗非小細胞肺癌腦轉移臨床效果理想，可推廣使用。