集中帶量采購對胰島素臨床應用帶來的改變與思考

趙維綱

中國醫學科學院，北京協和醫學院，北京協和醫院內分泌科與國家衛生健康委員會重點實驗室，北京 100730

2018 年，中國政府正式開始國家組織藥品集中帶量采購（以下簡稱：集采）的試點工作。此后4 年，高血壓、腫瘤藥物陸續進入采購清單。2021年11 月26 日，國家醫療保障局主持的首次胰島素集采拉開帷幕，第六批國家組織藥品集中采購（胰島素專項）開標并公布擬中選結果，共有11 家企業的42 個產品擬中選，臨床常用的第二代、第三代胰島素均被納入其中。2022 年4 月底，國家醫保局、國家衛生健康委員會發布了《關于完善國家組織藥品（胰島素專項）集中帶量采購和使用配套措施的通知》，這意味著首次以國家名義“團購”的胰島素將陸續到達患者手中。本次集采，全國醫療機構首年采購需求量約2.1 億支，中選的胰島素平均降價48%，按集采前價格計算，涉及采購金額約170 億元，集采后預計每年可節約費用90 億元［1］。胰島素是治療糖尿病患者的重要藥物，在降糖管理中占有重要地位，具有臨床必需、臨床用量大、采購金額高等特點［2］。而胰島素國家集采落地，無疑將大大提升藥物可及性，節約醫保基金，切實降低患者經濟負擔，提高患者治療依從性，有效提升我國糖尿病規范化管理水平，利國利民，胰島素專項集采勢在必行。同時，這也是國家藥品集采范圍從化學藥擴展到生物藥領域的首次嘗試，具有標志性意義。2022 年5 月，胰島素集采正式在全國各省展開。隨著集采政策的相關配套措施出爐和各省的相繼執行，作為臨床醫生，需悉知并理解其重要的意義，優選中標產品、合理用藥、積極進行患者教育和監測，才能更好地落實政策，使患者獲益。

1 胰島素集采的特點

胰島素集采與既往化學藥品集采存在較大的不同。2022 年6 月14 日中國醫藥教育協會臨床內分泌用藥評價分會發布的《落實國家胰島素專項集中帶量采購政策專家共識》（以下簡稱《共識》）［3］專門指出，對比化學藥品集采，胰島素集采獨具特色，以降價而非減藥為主要目標。

1.1 醫院有更多的自主選擇權

在報量和分配方式上，不同于化學藥品的通用名稱報量方式，胰島素集采過程中，廣泛聽取醫療機構的建議，指定的集采醫院可以根據臨床需求有更多的自主選擇權。各地各產品首年采購需求量由參加本次集中采購的每家醫療機構報送需求累計確定；續簽采購協議時，各地需綜合考量醫療機構上年度實際使用情況、企業供應情況等因素，確定協議采購量。最大限度減少集采后因不同胰島素品牌轉換而導致的臨床用藥風險，保證患者用藥安全。因此，胰島素集采是以臨床需求為導向，更合理。

1.2 尊重臨床選擇，保持臨床治療的穩定性

質量和療效評價標準方面，胰島素尚無一致性評價作為支撐，與原研胰島素之間可能存在療效和安全性差異。因此，本次集采充分尊重臨床選擇，保持臨床治療的穩定性。2021 年8 月，國家醫療保障局在關于政協十三屆全國委員會第四次會議提案的答復函中表示：集采政策中的“優先使用中選產品”并非必須優先使用集采目錄中的藥品，而是在醫生根據患者診療情況按通用名開具處方的前提下，優先使用同通用名藥品下的中選產品。2021 年11 月，國家醫療保障局價格招采司招采處處長董朝暉在“第六批國家組織藥品集中帶量采購工作”的媒體采訪中表示：生物藥包括胰島素沒有一致性評價作為支撐，所以更需要尊重臨床的選擇，維護臨床使用習慣。2022 年2 月，國家醫療保障局陳金甫副局長在“深化藥品和高值醫用耗材集中帶量采購改革進展國務院政策例行吹風會”講話表示：不贊成有些醫療機構硬性規定先把中標產品用完，然后再去用其他產品，醫療機構應該尊重患者對非中標藥品的實際用藥需求。

2 胰島素集采規則背后的思考

《共識》［3］指出，胰島素集采落地的順利實施需要醫務、醫保、藥學的密切配合，包括健全組織體系、科學報量、藥品目錄優化、采購供應與保障、任務量分配、完成進度監測與分析、胰島素轉換管理、加強胰島素質量與不良反應監測管理、開展合理使用宣教工作、開展臨床綜合評價工作等十項舉措。

2.1 藥品目錄優化

《共識》［3］明確指出，因胰島素集采涉及多個生產企業中選，不能單一考慮價格因素，應以安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性、可及性6個藥品綜合評價指標作為基礎進行綜合評估，應根據臨床實際需求合理配備，避免“一刀切”式替換藥品。

《共識》［3］建議依據藥品說明書、診療指南、循證醫學證據等優化藥品目錄，同時滿足個體化治療需求，保證特殊人群（妊娠糖尿病、兒童糖尿病、老年糖尿病等）用藥。胰島素屬于生物制品，轉換存在安全隱患，尤其特殊人群，要充分進行獲益風險評估，避免出現血糖波動或給患者帶來額外的經濟負擔。此外，應考慮擬轉換胰島素的說明書是否有特殊人群的適應證。對于初次使用胰島素的患者或部分輕癥患者，建議優先使用中選胰島素產品；對于已使用胰島素、血糖控制平穩的老患者，建議延續使用之前的用藥方案；血糖控制效果不佳、確定需要調整治療方案的患者，建議在醫生的監督和指導下轉換胰島素品種，以確保患者用藥安全和治療效果。

2.2 胰島素轉換管理

《共識》［3］指出，胰島素轉換存在療效和安全性雙重風險，應避免患者自行轉換，必須進行轉換時應在嚴密的醫療監控下進行。

2.2.1 不同類型胰島素間的轉換胰島素制劑的起效時間、作用持續時間、達峰時間、降糖療效、低血糖風險、儲存條件等均有差異（表1）［4］。即使是同一類型的胰島素，其起效、達峰和持續時間也存在差異。在糖尿病治療路徑中，推薦選擇不同類型胰島素進行個體化治療。

表1 不同胰島素制劑與作用時間［4］

2.2.2 非原研胰島素與原研胰島素的轉換胰島素屬于生物制品，分子量大，結構較化學藥品更為復雜，且生產工藝繁雜，因此難以精確復制［5］。不同的廠家生產工藝不可能完全一樣，宿主細胞不同（酵母或大腸桿菌）、純化殘留雜質不同、蛋白質產物的折疊、修飾（如氨基酸殘基糖基化修飾）不同、免疫原性不同，最終的胰島素組分不可能完全相同。即使均使用酵母做宿主，生產工藝存在微小差異，也可能導致生物制品的理化特性發生改變［6-7］。截至2022 年3 月，我國尚無任何一個已上市的胰島素產品被批準為“生物類似藥”（Biosimilar Insulin）。目前，對于國產胰島素的生產質量控制參考2 個國家標準，一是2015 年國家食品藥品監管總局頒布的《生物類似藥研發與評價技術指導原則》［8］；二是2022 年3 月國家藥品監督管理局藥品評審中心頒布的《胰島素類產品生物類似藥藥物研究與評價技術指導原則》［9］。非原研胰島素制劑在生產工藝、純度、免疫原性、穩定性等方面，都可能會與原研胰島素制劑存在一定差異［5］。另外，目前已上市的非原研胰島素在上市前，大多是按照2007 年《藥品注冊管理辦法》（目前已廢止）生物制品注冊分類中“已有國家藥品標準的生物制品”進行申報，僅需完成Ⅲ期臨床試驗即可，不要求開展臨床免疫原性比對研究及Ⅰ期、Ⅱ期臨床研究，甚至也不要求按照逐級遞進的順序從“藥學比對”到“非臨床比對”與原研生物制品進行全面相似性對比［10］。

用高效液相色譜法分析三種非原研基礎胰島素的殘留雜質含量均<1.5%，有些副產品是胰島素錯誤酶解后的片段，原研基礎胰島素殘留雜質含量在1%以內［11］，而制劑中的殘留雜質是影響免疫原性的主要因素之一［12］。這些雜質往往誘導體內產生抗藥抗體（Anti-drug antibody，ADA），特別是結合性ADA 會增加藥物的清除率，降低藥理作用，也可能交叉反應結合同系蛋白，導致該蛋白缺陷綜合征［13］。這些可能會導致生物類似藥因免疫原性帶來不良反應。經典的案例就是歐洲“Marvel胰島素事件”。長期注射（12 個月）英國Marvel LifeScience 公司生產預混人胰島素30（Insulin Human 30/70 Mix Marvel）（商品名：Solumarv），發現患者抗人胰島素抗體滴度比長期注射原研人胰島素（諾和諾德公司生產的諾和靈30R）高，這種自身抗體輕則導致療效降低或喪失，重則導致無可預知的低血糖發生，或局部、全身超敏反應。因此，2008 年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）撤回其上市申請。

此外，原研胰島素上市時間長，在臨床已得到廣泛使用，臨床經驗豐富，循證醫學證據充分。而按“已有國家藥品標準的生物制品”申報的非原研胰島素上市時間短，需要積累更多臨床經驗及循證證據［14-15］。國內一項回顧性分析發現，非原研胰島素與原研胰島素對比，原研胰島素降低空腹血糖更加明顯（-1.24 mmol/Lvs-2.2 mmol/L，P=0.04），且觀察平均七點血糖變化發現，原研胰島素制劑組患者早餐后和午餐前血糖同樣表現出降低的趨勢［14］。國外一項多中心、開放標簽、觀察性研究發現，原研人胰島素制劑轉換為非原研人胰島素制劑治療6 個月后，血糖控制相似，但胰島素劑量明顯增加［（0.62 U·kg-1·d-1）vs（0.65 U·kg-1·d-1），P=0.000 4］［15］。一項評估非原研胰島素和原研胰島素血糖控制差異的亞洲橫斷面研究發現，在糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖改善和HbA1c<7%達標方面，原研胰島素均存在明顯優勢，且胰島素用量更少（0.47 U/kgvs0.52 U/kg，P=0.001）［16］，提示亞洲非原研胰島素的臨床療效依然尚待進一步驗證。

此外，胰島素的轉換還需考慮注射裝置轉換的問題。不同品牌胰島素注射裝置可能導致給藥準確性、方便性、舒適性、依從性和治療持久性之間的差異［17］。國外一項研究［18］發現，注射5 U 胰島素時，非原研胰島素筆的注射劑量變異系數高于原研胰島素筆（3.5%vs2.4%），此外，不論以6 U/s 還是10 U/s的速度注射胰島素，非原研胰島素筆的注射推力均顯著高于原研胰島素筆（P<0.05）。

由此可見，非原研胰島素在療效、安全性、裝置等方面與原研胰島素可能存在差異，臨床轉換時需謹慎。

2.3 加強胰島素質量與不良反應監測管理

《共識》［3］指出，醫療機構需建立科學的集采藥品不良反應監測體系，包括管理制度、監測流程以及突發事件的應對策略等，為非原研藥品上市后再評價提供有力依據。這是因為胰島素制備過程中極微小的差異變化可能帶來長期的或不確定的安全影響，必須等到有較多的使用經驗后才能獲知。因此，非原研生物藥必須有完善的上市后安全性監測計劃，為臨床試驗提供了有價值和必要的補充［19］。而原研胰島素經過了一系列的完整的、全程的藥學、非臨床和臨床試驗評價系統，以及上市后研究及監測數據，具有完整安全性和有效性研究數據［20］。2020 年中華醫學會頒布的《生物類似藥臨床應用管理專家共識（第一版）》［21］強調：藥物集采后必須重視完整的、全程的藥學、非臨床和臨床試驗評價系統，后續還繼續進行上市后研究及數據監測，補充完整的安全性和有效性研究數據；其中的A 級推薦包括：（1）建議生物類似藥在臨床應用中，除進行常規安全性監測外，應積極開展真實世界研究和臨床綜合評價，以指導臨床合理用藥；（2）建議在臨床應用中積極開展基于真實世界研究的藥物經濟學研究；（3）藥物經濟學研究中應綜合考慮患者長期治療結局、生命質量改善以及長期總費用。因此，醫院的藥劑科今后要加強集采藥物不良反應監測，包括藥品穩定性、有效性、安全性，建立健全集采中選藥物相關的《不良反應監測報告制度》，定期組織臨床、藥學、護理專家對胰島素不良反應進行判定，及時上報。

2.4 開展臨床綜合評價工作

《共識》［3］建議，對于缺乏臨床使用經驗的胰島素集采品種，開展綜合評價，其中常用的藥品臨床綜合評價方法之一是真實世界數據分析。原研胰島素在上市后陸續進行了多項真實世界觀察性研究，以原研門冬胰島素30 注射液為例，A1Chieve中國亞組［19］、EasyMix［22］、IMPROVE 研究中國隊列［23］、中國PRESENT 研究［24］、INTENSE［25］等中國大樣本觀察性研究均證實了原研門冬胰島素30注射液在真實世界的有效性和安全性。而多數非原研胰島素均缺乏真實世界數據。此外，胰島素目前尚無完整的評價體系方案，應該將建立胰島素評價體系作為一個研究的重點方向。

3 結語

胰島素集采塵埃落定，這預示著在國家利好政策的引導與推動下，高品質的胰島素將惠及更多中國糖尿病患者。不同于化藥集采，胰島素集采以患者為中心，以降價而非減藥為主要目標，集采醫院可以根據臨床需求有更多的自主選擇權，同時充分尊重臨床選擇，保持臨床治療的穩定性。為了更好地落實胰島素集采工作，需醫保、醫療、醫藥三醫聯動。在藥品目錄優化方面，應根據臨床實際需求合理配備，避免“一刀切”式替換藥品。胰島素屬于生物制劑，難以被精確復制。有研究證實，非原研胰島素在療效、安全性、裝置等方面與原研胰島素可能存在差異，臨床轉換時需謹慎。需要臨床進行充分獲益風險評估，尤其是在特殊人群中。此外，還需建立科學的集采藥品不良反應監測體系，為非原研藥品上市后再評價提供有力依據，以及收集真實世界數據等，滿足患者合理用藥需求的同時，確保患者用藥的有效性和安全性。原研胰島素臨床研究數據更充分，經過了完整的、全程的藥學、非臨床和臨床試驗評價，以及上市后研究及監測，具有完整的安全性和有效性研究數據，依然是集采后推薦使用的胰島素之一。