64Cu自動化分離裝置的研制

李 光，趙紫宇，溫 凱，褚浩淼，李 超，段 菲，馬承偉，王成志，王曉明，王春林，李洪玉

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

64Cu是一種近年來得到廣泛關注的正電子發射核素，具有獨特的理化性質，通過β-(0.653 MeV，17.4%)、β+(0.579 MeV，39%)和電子俘獲方式衰變，半衰期適宜(T1/2=12.7 h)，可與多種配體進行良好配位，因此在核醫學診療中展現出廣闊的應用前景[1-3]，64Cu產品的市場需求正在逐年增加。2020年9月，正電子發射計算機斷層顯像(PET)藥物64Cu-DOTATATE被美國FDA批準上市[4-5]，用于神經內分泌腫瘤的診斷。

近年來，固體靶技術開發及商業化應用非常活躍且發展迅速，但目前市場上自動化溶靶和分離純化系統或裝置并不多見，主要有3種，且均是國外廠家的產品，分別為IBA-Pinctada?metal、ARTMS-QIS?和COMECER-ALCEO?[14]，這幾種設備均為各公司針對特定的加速器靶系統研制，尚無通用型自動化設備，且價格昂貴(約200萬人民幣)。因此，本文擬針對Cyclone-30加速器(C-30)自主研發適于其固體靶系統的64Cu自動化分離裝置，并經設計、組裝及調試后，對64Cu分離工藝進行全面優化與系統驗證，以獲得運行穩定可靠的裝置。此外，由于制備靶件時使用的富集鎳[64Ni]價格昂貴，實際生產中常需要對富集鎳進行回收并重復利用，該裝置還預留了回收鎳功能模塊以便將來能滿足全流程自動化的工藝優化需求。

1 方法

1.1 主要試劑與儀器

氯金酸，99.9%，分析純，上海拓思化學有限公司；富集鎳[64Ni]，豐度99.3%，美國Isoflex公司；紫銅靶片，非標加工；過氧化氫，質量分數30%，分析純，國藥集團化學試劑有限公司；鹽酸，trace metal級，賽默飛世爾有限公司；AG1-×8，Cl-型，100～200目，美國Bio-rad公司。

C-30，IBA公司和中國原子能科學研究院聯合制造；Agilent 7800電感耦合等離子體質譜儀(ICP-MS)，安捷倫科技(中國)有限公司；DSPEC50高純鍺多道γ譜儀(HPGe)、GMX30探測器，美國Ortec公司；AR2000薄層掃描儀，德國Eckert&Ziegler公司；CRC15R放射性活度計，美國Capintec公司；Milli-Q純水系統，美國Merck Millipore公司；64Cu自動化分離裝置，自制；ME204電子天平，德國Mettler Toledo公司。

1.2 自動化分離裝置設計

1)64Cu制備工藝

自動化分離裝置的設計以64Cu制備工藝的相關參數作為輸入條件，64Cu制備工藝流程如圖1所示。其制備方法[15-16]如下：在銅靶片上電鍍一層金膜(鍍金膜要保證足夠厚且鍍層均勻，能有效阻止后續溶靶時溶靶液與銅靶托的接觸，并導致銅靶托的“冷”Cu被溶解)，再在鍍金層上電鍍64Ni。將靶件固定于C-30固體靶系統中，用能量為15～18 MeV、束流強度為40～100 μA的質子束轟擊靶片2～6 h。輻照結束后，將靶固定在溶解槽中，加入6 mol/L鹽酸和30%H2O2組成的溶靶液，加熱溶靶。溶靶結束后，將溶解后的料液抽取到料液蒸發瓶中，將溶劑蒸干后用6 mol/L鹽酸復溶，得到64Cu料液。

圖1 64Cu制備工藝流程Fig.1 64Cu preparation process

取預活化的AG1-×8陰離子交換樹脂柱用6 mol/L鹽酸清洗并平衡，然后將64Cu料液上柱，分別使用6、4、0.1 mol/L鹽酸淋洗，依次洗脫64Ni、Co和Au金屬雜質，最后洗脫64Cu。將所得64Cu溶液蒸干，使用特定濃度的鹽酸復溶，即得64Cu核素產品。

用活度計測定64Cu核素產品的放射性活度，計算64Cu回收率，并檢測其放射性核純度、放射化學純度、pH值、金屬雜質元素含量等。

2) 自動化分離裝置設計

自動化分離裝置的設計以上述64Cu分離工藝為依據，該裝置主要包括溶靶槽和分離純化系統兩部分，二者通過液體傳輸管連接，整體系統通過可編程邏輯控制器(PLC)實現自動化控制。由機械結構設計和程序設計實現裝置的基本功能，設備的設計指標為64Cu核素分離時間小于4 h且回收率大于85%。此外，由于裝置用于高劑量場的放射性物質操作，其部件應盡量選擇耐輻射材料。

分離純化系統的結構如圖2所示。該系統主要由電動滑臺、注射器、分離柱、蒸發器、堿處理瓶、真空泵、氣動三通閥、減速電機以及管路等部件組成，其中，電動滑臺通過控制其移動行程實現注射器抽/壓淋洗液功能，因此電動滑臺的移動速度和精度決定了取液的速度和精度。減速電機和氣動三通閥可改變多通閥門朝向從而控制液體的流向，這種結構結合了減速電機的高精度和氣動三通閥強動力的雙重優勢。多通閥門使管路分別連通于蒸發器、注射器和色譜柱。管路選用聚四氟乙烯材質，具有良好的耐酸堿和耐輻射性能。真空泵通過聚四氟乙烯管路連通于堿處理瓶，堿處理瓶再分別連通于蒸發器和色譜柱，形成全密閉負壓環境進行液體蒸干和淋洗分離等步驟。蒸發器用于加熱蒸干液體，升溫速度快且操作簡便。系統多采取一次性耗材，實現單批耗材及時更換，避免管線、閥門的重復使用，有效保證了產品質量和系統穩定性。

圖2 分離純化設備設計圖Fig.2 Design illustration of separation and purification system

溶靶槽采用封閉系統以減少酸性氣體的排放和料液的損失，主要由氣缸、上蓋、內膽、靶片、加熱板、底座和加液管等部件組成，結構如圖3所示。其中，通過程序控制金屬加熱板，加熱板上安裝有溫度探頭以實現對溫度的精準控制。溶靶槽的裝靶操作使用機械手完成，卸靶使用氣動控制系統彈出靶片。由此，通過加熱、裝靶、卸靶等操作，實現溶靶自動化功能。

圖3 溶靶槽設計圖Fig.3 Design illustration of target dissolution tank

程序設計包括程序編輯和操作界面設計，本文使用全集成自動化軟件西門子博途編寫程序，實現對自動化系統快速、直觀的開發和調試；操作界面設計可展示設備的實際結構與邏輯，界面友好，便于人員操作。

1.3 自動化分離裝置調試

1) 電動滑臺行程

64Cu分離柱采用直徑為10 mm、長度為230 mm的石英玻璃柱，其中AG1-×8樹脂裝載量為(12.0±0.2) g，每次裝柱完成后可重復進行3次溶靶液的分離操作。分離柱的柱體積為5 mL，因此淋洗液上柱采用每次5 mL的進液方式。為確定所對應的準確電動滑臺步長，分別設定滑臺步長為200、600、900、1 200、1 500、2 000步，注射器抽取淋洗液后壓出，測量壓出淋洗液的體積。每個步長重復3次，記錄并分析實驗數據，確定5 mL體積所對應的步長。

2) 注射器取液速度

設定淋洗液上柱體積為5 mL，再分別設定電動滑臺移動速度參數為500、2 000、4 000、6 000、8 000，記錄取液時間，計算注射器取液速度。每個速度參數下進行3次平行實驗，考察電動滑臺移動速度參數與注射器取液速度之間的關系。

3) 注射器取液速度穩定性

設定淋洗液上柱體積為5 mL，分別設定電動滑臺取液速度為2、8、16、24、32 mL/min，注射器抽取淋洗液后壓出，測量壓出淋洗液的體積，每個速度下進行3次平行實驗，以體積偏差判斷取液體積的穩定性，選擇最佳注射器取液速度。

4) 分離柱流速

取5 mL64Cu料液，分別設定淋洗液通過分離柱的流速為1.5、2、3、4、5 mL/min，啟動程序自動進行淋洗，收集相應的64Cu核素產品。每個流速下進行3次平行實驗，計算分離純化時間，用活度計測量64Cu活度并計算回收率，用ICP-MS測量金屬雜質含量，分析淋洗液流速對核素產品分離效果的影響并篩選出最佳流速。

5) 真空泵轉速

向產品蒸發瓶內加入20 mL超純水，分別設定真空泵轉速為680、750、1 080、1 400、1 800、2 100、2 400、2 700、3 060 r/min，抽真空15 min，計算抽真空前后產品蒸發瓶中超純水的質量損失，每個轉速下進行3次平行實驗，篩選最佳真空泵轉速。

6) 蒸發溫度

向產品蒸發瓶內加入20 mL超純水，在一定的真空泵轉速下，分別在蒸發溫度為170、180、190、200、210、220 ℃下進行蒸干操作，記錄蒸發時間，每個溫度下進行3次平行實驗，篩選最佳蒸發溫度。

1.4 自動化分離裝置驗證

1) 小規模熱實驗驗證

為驗證自動化工藝，進行了小規模熱實驗驗證，放射性操作量為3.7～6.29 GBq(0.1～0.17 Ci)。將輻照后的靶片裝入該裝置，按照上述實驗所確定的參數進行靶片溶解、柱分離純化和樣品收集，并對獲得的64Cu核素進行質量檢驗。該熱實驗重復進行3次。

2) 生產工藝驗證

開展連續3批次的批量化64Cu產品的自動化制備，放射性操作量為16.28～41.81 GBq(0.44～1.13 Ci)，考察工藝各項參數是否合格，記錄裝置對64Cu的分離時間，并計算回收率。抽樣檢驗產品的各項指標；同時開展穩定性實驗，將該3批樣品于(25±2) ℃條件下放置72 h，于不同時間點取樣分析。

2 結果與討論

2.1 自動化分離裝置安裝

按照設計方案組裝機械零部件以及連接線路，編寫程序，并與上述機械結構連接，調節自動化系統通信性能和質量。自動化分離裝置整體圖以及軟件操作界面示于圖4。組裝后進行了調試，結果顯示，本文所設計自動化分離裝置的軟件控制及各組件運行正常。

圖4 自動化分離裝置整體圖和軟件操作界面Fig.4 Diagram of automatic separation apparatus and software operation interface

2.2 自動化分離裝置調試

1) 電動滑臺的行程

64Cu自動化分離裝置通過電機驅動電動滑臺沿直線往復運動來控制注射器對淋洗液的抽取/壓出，直線往復運動的行程決定了抽取/壓出淋洗液的體積[17]。注射器抽取淋洗液的體積與電動滑臺步長的關系如圖5所示。由圖5可計算得，電動滑臺抽壓淋洗液的行程參數為5.6 μL/步。電動滑臺步長為200～2 000步時，注射器取液體積與之呈線性正相關，線性相關系數R2接近于1。

圖5 注射器取液體積與電動滑臺步長的關系Fig.5 Relationship between pumbing volume of syringe and step length of electric sliding table

2) 注射器取液速度及穩定性

注射器的取液速度取決于電動滑臺移動速度參數。電動滑臺移動速度參數與注射器取液速度的關系示于圖6。由圖6可見，在電動滑臺移動速度參數的量程范圍內，注射器取液速度與之呈線性正相關，線性相關系數R2接近于1。為方便編寫取液速度的操作程序，選擇電動滑臺移動速度參數的線性區間為500～8 000，因此對應的注射器取液速度可選范圍為2～32 mL/min。

圖6 電動滑臺移動速度參數與注射器取液速度的關系Fig.6 Relationship between moving speed parameter of electric sliding table and pumbing speed of syringe

為驗證2～32 mL/min的注射器取液速度是否適用于5 mL的取液體積，進行了穩定性實驗，結果示于圖7。在此取液速度范圍內，注射器實際取液體積穩定在5 mL，穩定性良好。另外，為實現注射器精準取液，設定取液體積的偏差小于0.01 mL，滿足此體積偏差要求的取液速度為2 mL/min和16 mL/min。為提高取液效率，選擇最快的取液速度，因此程序中寫入注射器的取液速度為16 mL/min。

圖7 注射器取液體積與取液速度的關系Fig.7 Relationship between volume and pumbing speed of syringe

3) 淋洗液流速

淋洗液流速是影響離子交換樹脂分離效果的一個重要參數，對樹脂柱的柱效、系統的壓力、各組分分離效果和各種金屬離子在樹脂柱上的保留時間等都有影響，并由此影響到產品回收率和產品質量[18]。取3次平行實驗的算術平均值作為實驗結果，不同淋洗液流速對產品分離純化時間、回收率、雜質含量的影響列于表1。由表1可知，當淋洗液流速為2.0 mL/min時，回收率最高，達到96.2%；鎳、鈷雜質含量較低；分離純化時間相對較短，為49.0 min。因此將流速2.0 mL/min寫入淋洗程序。

表1 淋洗液流速對銅產品分離純化的影響(n=3)Table 1 Influence of eluent flow rate on separation effectiveness of copper product (n=3)

4)64Cu溶液蒸干

將分離純化后得到的64Cu溶液蒸干的目的是更換溶液體系以符合后續藥物標記的要求。蒸干過程如下：采用電加熱產品蒸發瓶，用真空泵使管路內呈負壓使產品蒸發瓶溶液中形成氣泡。產品蒸干主要考慮產品損失率和蒸干時間2個指標。

產品蒸發瓶氣泡產生的速度、大小直接影響蒸干效果，氣泡過快或過大都會使產品沖進管路而增加產品損失率，氣泡過慢或過小又會使蒸發效果變差、蒸干時間延長，而決定氣泡產生速度的關鍵因素是真空泵轉速[19]。氣體流量和真空泵轉速的關系示于圖8a，質量損失與真空泵轉速的關系示于圖8b(n=3)。由圖8a可見，氣體流量與真空泵轉速呈線性相關。由圖8b可見，真空泵轉速介于690～1 080 r/min之間時，產品損失率較小，低于0.6%。

圖8 氣體流量和真空泵轉速的關系和質量損失與真空泵轉速的關系Fig.8 Relationship between gas-flow rate and speed of vacuum pump and relationship between mass loss and speed rate of vacuum pump

蒸發溫度直接影響蒸干時間，在真空泵轉速處于690～1 080 r/min時，根據圖8a的線性方程可知，通過的氣體流量為540～850 mL/min，在此流量下，蒸發溫度(170～220 ℃)對蒸干時間的影響示于圖9(n=3)。由圖9可見，蒸干時間隨蒸發溫度的升高而減小，當溫度高于200 ℃時，蒸干時間少于45 min。結合圖8b可確定蒸發溫度210 ℃、真空泵轉速750 r/min為蒸干實驗的最優條件，此時蒸干時間最短、產品質量損失率最低。

圖9 不同轉速下蒸發溫度與與蒸干時間的關系Fig.9 Relationship between evaporation temperature and time under different speed rates of vacuum pump

2.3 自動化分離裝置驗證結果

1) 小規模熱實驗

3次自動化分離裝置小規模熱實驗驗證的性能參數和產品質量檢測結果列于表2。

由表2可見，64Cu回收率大于90%，全流程耗時3 h，相比人工分離，耗時縮短約1 h。64Cu產品放射化學純度大于95%，放射性核純度大于99.9%。

表2 64Cu產品質量檢測結果Table 2 Quality control result of 64Cu product

采用ICP-MS測得的64Cu產品金屬雜質含量列于表3。由表3可見，金屬雜質鐵、銅、鋅的含量低于1.5 μg/GBq，鈷、鎳、金的含量低于0.5 μg/GBq，符合該核素的團體標準[20]。

表3 64Cu產品中金屬雜質含量(小規模熱實驗)Table 3 Content of metal impurity in 64Cu product(small-scale hot experiment)

以上結果表明，64Cu自動化分離工藝路線可行，分離效果良好。

2)64Cu生產工藝驗證

連續3批64Cu產品的生產工藝驗證結果列于表4、5。

由表4可見，3批64Cu產品放射化學純度均大于95%，放射性核純度均大于99.9%。由表5可見，金屬雜質鐵、銅、鋅的含量低于1.5 μg/GBq，鈷、鎳、金的含量低于0.5 μg/GBq，符合團體標準[20]。其中金屬雜質含量明顯低于國外設備如COMECER-ALCEO?所生產64Cu的金屬雜質含量(鐵和鎳含量分別為1.2 μg/GBq和3.0 μg/GBq)，且分離時間為3 h，與國外設備ALCEO?和ARTMS-QIS?技術說明書中所列64Cu的分離時間相接近。另外，在針對該產品的72 h長期穩定性測試中，3批64Cu產品的放射化學純度、放射性核純度以及金屬雜質含量均無明顯變化，證明該產品具有良好的長期穩定性。

表4 64Cu產品的質量檢測數據Table 4 Data of quality control of 64Cu product

表5 64Cu產品中金屬雜質含量(工藝驗證)Table 5 Content of metal impurity in 64Cu product(process verification)

使用64Cu自動化分離裝置從輻照的鎳靶中提取64Cu，64Cu回收率大于90%，共耗時3 h，達到裝置的設計指標，較人工分離縮短約1 h。人工操作生產64Cu時，回收率通常為80%～90%；相比之下自動化分離工藝的穩定性明顯提高；以遠程控制方式實現了從溶靶到64Cu核素產品收集的全流程操作，有效減少了操作人員的輻射暴露，符合輻射防護最優化(ALARA)原則[21]。

3 結論

1) 通過裝置設計、安裝和調試，自主研發了專門配套C-30加速器使用的64Cu自動化分離裝置。通過電動滑臺行程實驗、注射器取液速度實驗、蒸干實驗等對64Cu自動化分離純化工藝進行了優化，并完善了64Cu自動化分離裝置的控制程序。

2) 小規模熱實驗驗證和連續3批生產工藝驗證結果表明，該自動化分離裝置運行穩定可靠，基于該裝置的64Cu自動化分離工藝可生產出質量穩定、滿足醫用要求的64Cu核素產品，且分離過程流暢、設備運行穩定、操作靈敏度高、人機界面友好。

該裝置可實現遠程控制、大幅減少人工操作、降低人員手部劑量、縮短工藝時間、提高64Cu生產效率，且研發成本低(約為20萬元)，具有較大的成本優勢和知識產權價值，技術創新性優良。后續預期該裝置還可用于其他固體靶核素的自動化分離，持續提升加速器核素自動化分離技術。