納米顆粒和外泌體靶向載藥系統診治動脈粥樣硬化的機遇與挑戰

劉滔滔，李天容，王雪，陳家蒙，帥芝琴，李利生，徐尚福

心血管疾病是世界范圍內發病率和死亡率較高的疾病。動脈粥樣硬化作為多數心血管疾病的病理基礎，是一種由慢性炎癥引起動脈管壁增厚為特點的疾病。內皮細胞功能障礙引起惡性循環繼而促進血管平滑肌細胞的增殖和細胞外基質的重建，最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。血漿中低密度脂蛋白的升高是導致動脈斑塊進展的主要因素之一。目前，動脈粥樣硬化的治療方法包括調控血脂、抗血小板聚集、抑制血栓形成等手段。他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石，在國內外動脈粥樣硬化性心血管疾病防控中具有重要作用，然而臨床中常出現他汀類藥物不耐受（常規劑量）而發生的肌病［1-2］。為了減少藥物帶來的不良反應并提高治療效率，探索新的給藥形式干預動脈粥樣硬化具有重要意義。

納米技術和醫學相結合應用前途廣闊，隨著納米技術的飛速發展，基于納米載體的給藥系統引起了人們廣泛關注。納米技術增加全身藥物循環時間、降低藥物的非靶點細胞毒性、改善藥物的溶解性、降低所需劑量、將診斷和治療藥物結合起來形成治療藥物以及增加藥物在特定部位的積累來用于動脈粥樣硬化的治療［3］。近幾年報道了各種工業納米顆粒和工程化載藥外泌體靶向給藥平臺，包括樹枝狀結構大分子、膠束、免疫脂質體、巨噬細胞仿生納米顆粒、DNA包裹的納米顆粒、基于紅細胞的核-殼結構納米復合物等用于藥物靶向輸送診治動脈粥樣硬化［4-8］。其輸送效率取決于自身尺寸、形狀、表面參數、疏水性及其生物理化特性［9］。此外，毒性問題同樣需要深入研究來確保在臨床中的用藥安全。本文綜述了近年開發的幾種代表性靶向給藥平臺，并分析其在結構特性以及在動脈粥樣硬化疾病診治中的機遇和挑戰。

1 文獻檢索策略

在英文數據庫PubMed、Web of Science中檢索并設定檢索時間為2007-01-01至2022-10-01。檢索詞為“nanoparticle” and “atherosclerosis”“exosomes”and “targeted therapy”“atherosclerosis” and“exosomes”“nanoparticle” and “targeted therapy”。納入標準：納米顆粒及外泌體靶向治療動脈粥樣硬化機制及藥效研究的相關高質量文獻；排除標準：與動脈粥樣硬化靶向治療不相關、質量差及重復性研究文獻，最終納入61篇文獻進行綜述。

2 納米靶向成像策略在動脈粥樣硬化診斷中的運用

目前，動脈粥樣硬化的主要成像技術包括血管內超聲（IVUS）、計算機斷層掃描（CT）、正電子發射斷層掃描（PECT）、核磁灌注成像（PWI）和磁共振成像（MRI）。盡管這些成像技術在評估動脈粥樣硬化斑塊的狀態方面邁出了重要一步，隨著醫療技術的發展，需要更有針對性和更精確的策略來進一步改善治療結果。而納米靶向給藥系統為高效診斷動脈粥樣硬化帶來了新的希望，合成的靶向性納米顆粒作為新型造影劑引入到傳統成像系統中開發出納米靶向成像平臺。

2.1 基于MRI的納米靶向成像平臺 NANDWANA等［10］通過在磁性納米結構表面添加磷脂和定義高密度脂蛋白（HDL）的載脂蛋白A1（ApoA1）來模仿天然HDL顆粒合成高密度脂蛋白樣磁性納米結構（HDL-MNS）。在成像效果上對比T2 MRI造影劑Ferumoxytol，HDLMNS在7T MRI中的對比度（r2=383 mM-1s-1）是其5倍。此外，HDL-MNS與天然HDL功能相同，能促進膽固醇流出，且能達到天然HDL排泄效率。OUMZIL等［11］將氧化鐵顆粒和具有抗血小板聚集的前列環素負載至固體脂質納米粒（SLN）上，用于圖像引導治療。在成像方面相比于臨床常用造影劑Feridex?，SLN在4.7T MRI中的對比度（r2=557 mM-1s-1）是其2.6倍［11］。

◆優點：（1）鑒于近年的發展，將納米氧化鐵引入MRI為動脈粥樣硬化的診斷提供新的解決方案；（2）與商業氧化鐵MRI造影劑相比，大多數臨床前氧化鐵納米顆粒的MRI對比度更好，如Feridex?、FeREX?、Resovist?［12］；（3）氧化鐵納米顆粒可以通過與組織學試劑、抗體和轉染劑結合而提高對特定細胞或組織器官靶向靈活性。總體而言，納米氧化鐵仍將是未來MRI的主要研究方向。

◆缺點：（1）細胞毒性問題是阻礙其臨床轉化的主要原因之一；（2）不能克服成像所帶來的“偽影”；（3）納米顆粒引入并沒有縮短信號采集時間，提高掃描效率。

2.2 基于熒光的納米靶向成像平臺 除了MRI，熒光劑也通常用于定位和檢測動脈粥樣硬化病變。LU等［13］開發了靶向炎癥巨噬細胞的光動力硒納米顆粒（SeNPs）。體外研究表明，與未刺激的巨噬細胞相比，SeNPs在脂多糖（LPS）刺激的巨噬細胞中提供了更強的Rb熒光信號。光毒性研究表明，SeNPs能以過氧化氫酶的形式殺死活化的巨噬細胞，同時也有效地降低了LPS刺激的巨噬細胞的H2O2水平（85.2%）。

在另一項針對納米粒子靶向治療巨噬細胞的研究中，KOSUGE等［14］設計了一種用Cy5.5染料功能化的單壁碳納米管（SWNT），可用于炎癥巨噬細胞的近紅外成像。體外近紅外成像顯示，經SWNT處理的小鼠結扎的左側頸動脈有較強的近紅外信號，而未經SWNT處理的小鼠無近紅外信號。

◆優點：（1）傳統的熒光診療平臺因成像精準性和深層治療效果較差一直阻礙其在生物醫學中的應用。相較于傳統由可見光（400～700 nm），近紅外熒光平臺（NIR，700～1 400 nm）可以明顯提升熒光成像的清晰度和分辨率。（2）NIR-Ⅱ光熱治療也極大提升了深層疾病的治療效果。未來NIR光熱熒光診療平臺將成為熒光靶向平臺研發熱點方向之一。

◆缺點：在過去的幾十年，用于生物成像的小分子熒光探針的發展經歷了巨大的努力。然而，受限于小分子本身，仍有一些瓶頸尚未被克服：（1）小分子探針的抗光漂白能力差，限制了其在長期體外/體內生物標志物追蹤和持久性細胞標記領域的應用。（2）NIR探針的發展主要取決于紫外可見熒光團的修飾和轉化。這從合成的角度來看是繁瑣且昂貴的，得到的近紅外熒光團分子比較大，其水溶性和藥代動力學特性可能需要改進。（3）敏感性差。許多已開發的近紅外小分子探針不能檢測代表動脈粥樣硬化疾病發生的生物標志物，而這些標志物在生物體內通常以非常低的濃度存在。

2.3 基于CT的納米靶向成像系統 CHHOUR等［15］合成了金納米粒子（AuNP）。在體內動物實驗中，將金標記的原代單核細胞注射到接受西方飲食10周的ApoE-/-小鼠體內，用微型CT掃描儀進行成像，與對照組相比，接受金標記細胞的小鼠主動脈中的衰減顯著增加。此外，對斑塊進行切片和電子顯微鏡檢查再次驗證了AuNP能夠靶向斑塊內單核細胞。

QIN等［16］開發了一種簡便的方法來合成無毒和良好的生物相容性好的金納米棒（Au-NRs）用于體外和體內巨噬細胞的高效成像和光熱消融。巨噬細胞的顯微CT成像顯示信號強度呈濃度依賴性增加。ApoE-/-小鼠的體內熱療表明，靜脈注射Au-NRs后，發炎股動脈的CT強度略有增強。這種納米系統已被證明是無毒的，有望成為診治動脈粥樣硬化的新平臺。

◆優點：（1）通過納米顆粒的單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）和CT的雙模式成像也被用來揭示斑塊發展過程中的炎癥動態和抗炎治療。（2）作為臨床上常用的成像技術之一，CT通常使用X射線結合敏感的探測器來做斷層掃描，其能提供快速的掃描時間和清晰的圖像，在許多疾病的診斷中起關鍵作用。（3）納米顆粒除了與PECT的雙模式成像共同作用外，CT還可以與其他成像方式共同作用，獲得更高質量的診斷圖像。

◆缺點：CT成像技術本身存在輻射照射，在臨床診療過程中不太可能在短時間內進行多次掃描。未來，低輻射、高靈敏度和靶向性高的納米顆粒將是新的開發方向。

3 納米技術藥物輸送系統靶向治療動脈粥樣硬化需要解決的問題

3.1 影響藥物輸送效率的因素 納米給藥系統處于抗動脈粥樣硬化治療模式發展的前沿。近幾年，基于動脈粥樣硬化病理過程，研究人員設計了納米顆粒作為治療或顯像劑的輸送載體，最終目標是改善臨床癥狀。為了實現這一目標，被組裝的納米顆粒要求能夠高效輸送到特定組織，并且具有細胞特異性和亞細胞精確性。這種有效且高效的納米藥物遞送需要完全控制體內納米顆粒的轉運。然而，這種控制水平尚未實現，也是開發納米平臺的重要挑戰之一。為解決這一問題，研發人員需要更好地理解納米顆粒如何與生物系統相互作用的基本概念。

用聚乙二醇（PEG）或“聚乙二醇化”包覆納米顆粒表面，是提高藥物和基因輸送到靶細胞和組織效率的常用方法。通過改變PEG分子量、PEG表面密度、納米粒核心性質可調節PEG包裹納米顆粒體循環時間［17］。表1從類型、粒徑、靶點、小鼠模型等幾個方面匯總了近年報道的一些納米給藥平臺［18-31］。

表1 2017—2022年報道的納米靶向系統Table 1 Nanoparticle-based targeted drug delivery systems in the treatment for atherosclerosisreported from 2017 to 2022

3.2 膜包裹仿生納米顆粒

◆設計思路：研究表明，血小板和炎性細胞參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。這一行為被用來開發血小板膜偽裝納米顆粒，其能夠將治療藥物靶向輸送至動脈粥樣硬化斑塊處。SONG等［32］開發了血小板膜包裹納米顆粒（PNP）介導雷帕霉素靶向給藥的新方法治療動脈粥樣硬化，研究在小鼠體內和體外檢測了PNP對動脈粥樣硬化的靶向性，并對比了單獨給藥雷帕霉素和PNP負載雷帕霉素（RAP-PNP）、雷帕霉素聚乙二醇化納米粒（RAP-NP）這3種方式抗動脈粥樣硬化的療效。PNP靶向遞送雷帕霉素可顯著增強其抗動脈粥樣硬化活性。RAP-PNP通過減少壞死灶和巨噬細胞數量，升高平滑肌細胞數，增加膠原蛋白，顯著延緩動脈粥樣硬化的進展，穩定斑塊。

◆需要解決的問題：（1）自從膜包裹的仿生納米顆粒首次報道以來，無數的研究探索了其診斷和治療潛力。如上所述，這種仿生納米技術可延長藥物循環時間，并賦予納米粒子活性靶向性和炎性細胞因子中和活性來治療心血管疾病。然而，如果對復雜細胞膜的性質仍然缺乏基本的了解，輸注不適當的細胞膜進入體內則會產生嚴重的溶血反應。因此，應優先考慮采用自體細胞膜。（2）此外，膜包裹納米顆粒的研究仍停留在實驗室階段，應該加強對其安全性評估以加快實現其臨床應用。

3.3 多肽兩親性（PA）超分子納米結構

◆設計思路：ApoA1是高密度脂蛋白膽固醇的主要蛋白質成分，能夠促進膽固醇從動脈粥樣硬化斑塊中流出［33］。然而，由于ApoA1是一種大而疏水的蛋白（21～31 kDa），直接合成并加入治療劑中是不可行的。將18個氨基酸的ApoA1模擬肽（稱為“4F”）共價結合至PA上可以解決這個問題。這種肽的大小約是內源性ApoA1的1/10，使得其更容易合成和融入納米材料，同時還保留了ApoA1在動物中的膽固醇外流和結合作用。因此，將4F肽結合到PA中得到可以靶向斑塊的納米載體——ApoA1 PA［34］。

動脈粥樣硬化長期的炎癥會誘導炎癥細胞和凋亡的血管平滑肌細胞釋放基質金屬蛋白酶（MMPs），這些間質膠原酶會分解膠原，從而導致纖維帽變薄和斑塊失穩［2］。膠原蛋白的裂解位點，由肽序列［VPMS-MRGG］或Col-1肽識別，由MMP-1識別并經歷快速降解。CHIN等［35］將Col-1肽納入肽兩親膠束（PAM）納米顆粒中，并用單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的C-C趨化因子受體2（CR2）合基序功能化，以靶向和治療不穩定的動脈粥樣硬化斑塊。為了提供臨床相關性和適應性，在膠束上加入了釓飾得到單核細胞結合、膠原酶抑制和釓修飾的肽兩親性膠束（MCG PAM）以允許同時對斑塊進行分子MRI。通過MRI，MCG PAM在體內顯示了增強的靶向性和對患病小鼠斑塊的成功檢測。在組織學上，MCG PAM處理的小鼠與非靶向膠束或PBS處理的小鼠相比，纖維帽厚度分別增加了61%和113%，這體現了MCG PAM在動脈粥樣硬化小鼠易損斑塊的靶向、診斷和治療方面的潛力。

PA可以和多種生物活性基元相結合從而達到診療的目的。基于這些背景，未來PA的研發方向是開發出診療一體的靶向平臺。

◆需要解決的問題：PA由于具有良好的生物相容性、功能性、設計和合成的靈活性以及作為藥物載體的巨大潛力，被廣泛應用于生物醫學領域。然而，在發展兩親性自組裝肽方面仍有一些問題需要解決。（1）為了成功地過渡到臨床應用，兩親性多肽的自組裝結構必須能夠被操縱以產生特定尺寸和形狀的納米結構，并且具有更高的穩定性和靶向性，以及遞送效率。（2）其次，對于通過調整氨基酸殘基達到載藥（治療）效果的PA可能會影響其生物學活性。因此，兩親性自組裝肽的形態、物理化學性質與生物活性之間的關系有待于進一步研究和探索。（3）PA的免疫原性需要更深入的研究，因為非免疫原性有利于疏水藥物、核酸藥物和多肽藥物的傳遞，而免疫原性有利于疫苗的傳遞。

3.4 介孔二氧化硅納米材料（MSNs）

◆設計思路：隨著納米技術的飛速發展，基于納米載體的給藥系統引起了人們廣泛關注。介孔二氧化硅以其尺寸靈活、比表面積大、孔體積可控、載藥量高、生物相容性好、水熱穩定性好、表面可化學修飾等優點，被廣泛應用于納米藥物平臺的構建。基于MSNs的藥物載藥方法主要有物理吸附和溶劑揮發［36-37］。其中，物理吸附方法是將MSNs浸泡在含藥溶液中，直到達到平衡，并且多數藥物滲透到載體的孔道中。另一種藥物裝載方法是溶劑蒸發，其結合了物理吸附和隨后的快速溶劑蒸發。溶劑蒸發法的藥物溶出速度快于物理吸附法［38］。

孔隙形態對藥物的載藥和釋放有很大影響。WANG等［39］報道了具有連通孔結構的MCM-48比具有非連通孔網絡結構的MCM-41具有更快的溶出速率。此外，具有三維籠狀立方介孔結構的SBA-16溶出速度比具有二維六邊形排列的MCM-41表現得更快，這是因為相互連通的孔結構減少了擴散阻礙，并促進了藥物向溶出介質中的擴散［40］。ZHANG等［41］采用3種不同孔徑的球形MSNs作為載體負載替米沙坦（TEL）。體外溶出度測試表明，TEL的溶出度隨孔徑的增大而加快。

易損性斑塊中巨噬細胞數量占絕大多數。對高危斑塊進行成像評估，特別是大量巨噬細胞的斑塊，巨噬細胞是理想的靶點之一。WU等［42］合成了一種新型的負載IR820的磁性介孔二氧化硅納米顆粒（PP1-IO@MSIR820，PIMI）。將氧化鐵作為T2和T2 MRI的磁芯制備介孔二氧化硅負載NIRF染料（IR820）進行光學成像；將兩種成像元件疊加，最終實現雙模成像效果。

◆需要解決的問題：（1）盡管這些研究證明了MSNs在動物模型上的有效性，但是實現臨床最終飛躍的關鍵在于證明MSNs的長期安全性，測試不同的給藥途徑，能夠擴大其生產規模，從而實現商業規模的合成。（2）MSNs由于其含有的二氧化硅具有高度穩定的化學結構而在體內的生物降解性差，未來需要對其化學結構修飾以改善生物降解性。（3）MSNs生產工藝復雜，也是阻礙其臨床轉化的原因之一。

3.5 基于DNA/RNA的納米結構

◆設計思路：有研究報道了糖基納米材料的應用，如基于透明質酸的納米顆粒［43］和糖基兩親性納米顆粒［44］用于靶向粥樣斑塊和抑制巨噬細胞的增殖。當然，以核酸為基礎開發納米粒子靶向斑塊平臺也是一個新的方向。ZHANG等［7］開發的DNA包裹的超順磁性氧化鐵納米顆粒（DNA-SPIONs）也能很好地靶向至斑塊。設計者認為DNA寡核苷酸作為納米顆粒的外殼使其表面帶負電［45］，從而促進巨噬細胞的攝取。活性氧（ROS）是細胞內的一類自由基，由OH-、H2O2、O2-等組成。動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞的ROS水平高于正常細胞，這與動脈粥樣硬化的發生、發展密切相關［46］。基于這些前期研究結果，LI等［47］使用基于氨基酸的納米顆粒載體HB-OLD7將靶向NOX2的siRNA局部遞送到動脈壁。檢測動脈壁Cybb基因的表達降低了87%，新生動脈/中膜面積比減少83%，管腔/全動脈面積比增加89%。

基于DNA/RNA的納米材料具有很好的選擇靶向性，是一種安全、高效、特異性和非致病性基因治療材料。基因治療和納米傳遞系統結合，拓寬了這些分子的治療和生物醫學應用。

◆需要解決的問題：（1）基因治療和納米傳遞系統結合，拓寬了這些分子的治療和生物醫學應用，遞送系統對于核酸藥物療效具有關鍵作用，由于核酸是攜帶負電荷的生物大分子，很難通過細胞膜表面磷脂雙分子層。（2）攜帶的DNA/RNA容易被機體所帶的核酸酶酶解，這些均是阻礙其臨床轉化的技術門檻。

3.6 金屬納米粒子

◆設計思路：金屬納米粒子以其獨特的優勢，在動脈粥樣硬化的診斷、治療和預防中發揮著越來越重要的作用。動脈粥樣硬化形成的易損性斑塊突然破裂會引發心血管事件，而斑塊的易損性與斑塊的成分密切相關，巨噬細胞是易損斑塊中含量最豐富的細胞成分，占易損斑塊成分的80%以上［48］。動脈粥樣硬化的早期特征是A類清道夫受體（SR-A）在表面過表達而激活巨噬細胞吞噬氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）形成泡沫細胞。

YE等［4］成功制備了基于SR-A靶向巨噬細胞的金屬納米粒子Fe-PFH-聚乳酸-羥基乙酸共聚（PLGA）/殼聚糖（CS）-ds納米粒子，并對納米粒子的表征進行了測定。在隨后的靶向性測試中Fe-PFH-PLGA/CS-ds納米粒子可選擇性地聚集在主動脈斑塊激活的巨噬細胞內，經低強度聚焦超聲輻照后可引起體外培養的大鼠主動脈斑塊細胞凋亡。POON等［49］報道了金屬氧化物-肽兩親性雜化膠束（HMO-ms），其將無機、磁性氧化鐵或錳氧化物內核與有機的、纖維蛋白靶向的PA結合，由CREKA序列組成，用于潛在的動脈粥樣硬化斑塊靶向治療。

金屬納米粒子和普通敏感修飾材料相比，金屬納米粒子的尺寸很小（粒徑為1～100 nm）。納米材料的表面效應使金屬納米粒子修飾材料具有很大的比表面積，與反應物的有效接觸面積也很大，這提升了藥物在體內的運輸效率。

◆需要解決的問題：（1）還需要加強對金屬納米粒子的毒理學評估。（2）目前金屬納米材料的開發大多在于動脈粥樣硬化的靶向成像或治療單一方面，未來開發出靶向給藥和成像一體化平臺將是熱點方向。

4 外泌體靶向載藥系統在動脈粥樣硬化中的運用

◆結構特性：外泌體是直徑30～200 nm的小型單膜分泌細胞器，具有與細胞相同的拓撲結構，富含選定的蛋白質、脂質、核酸和糖綴合物。作為一種細胞外囊泡，外泌體在細胞間信號傳導和細胞間通訊、免疫應答、細胞穩態、自噬和傳染病中發揮著重要作用［50］。隨著對細胞外囊泡和動脈粥樣硬化研究的深入，外泌體已經作為一種靶向載藥策略用于治療動脈粥樣硬化［51］。

◆載藥方式：外泌體負載藥物的方式通常與所負載的藥物種類有關。小分子通常被動孵育或主動加載方法負載，通過有目的地破壞外泌體膜的完整性，使得藥物裝載至外泌體中。此外，主動裝載方式相比于被動裝載更為高效，常作為首選方式，其包括電穿孔、超聲處理、插入脂質體方式裝載藥物［52］。

◆應用：一項體外研究證實了內皮來源的外泌體向分離自小鼠主動脈的原代內皮細胞運送siRNA的潛力［53］，表明外泌體可能是一種天然的藥物遞送系統，可以將治療性核酸運送到動脈粥樣硬化的炎癥內皮。在外泌體中發現miR-143/145這兩種核酸可以防止平滑肌細胞去分化，將富含這兩種miRNA的外泌體靜脈注射至高脂飼料喂養的ApoE-/-小鼠，可將主動脈脂肪病變減少約1/2，并防止動脈粥樣硬化病變［54］。WU等［55］通過電穿孔的方式將小分子治療藥物鹽酸5-氨基乙酰丙酸己酯（HAL）裝載至M2型巨噬細胞來源外泌體，并用載藥后的外泌體處理巨噬細胞后，白介素（IL）-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達顯著降低。此外，注射載藥外泌體后觀察到ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化載藥外泌體中的定位比HAL更強，且載藥外泌體顯著減少了斑塊面積。這些研究表明，通過基因途徑將治療性miRNAs富集到外泌體中，可以使外泌體有效地治療動脈粥樣硬化。

外泌體載藥很可能成為下一代藥物傳遞機制，其將納米顆粒尺寸與非細胞毒性效應相結合，具有較高的載藥能力和較低的免疫原性。

◆優勢：（1）與人工合成的納米技術藥物傳遞系統相比，外泌體作為一種天然衍生藥物傳遞載體表現出更好的生物分布、生物降解性、免疫相容性和低毒性。（2）外泌體在治療分子的靶向遞送方面具有優勢，因為這些表面蛋白促進了外泌體和其目標細胞之間的有效互動。其是自發形成的囊泡，比合成的納米顆粒危害小。（3）藥物裝載方式多樣。可以通過物理/化學/生物方法選擇性地裝載所需的貨物，以產生治療效果。

◆不足：盡管在輸送系統中使用外泌體有很多優勢，但仍有4個主要問題有待解決：（1）外泌體的大規模生產；（2）外泌體的分離與純化；（3）外泌體的裝載效率；（4）外泌體的生物分布和吸收。

5 挑戰

工業納米藥物近幾年在心血管疾病靶向診斷治療方面得到廣泛關注的同時也暴露出一些問題。

◆在人體內，納米藥物通常被先天免疫系統認為是一種威脅，由于補體激活而導致不必要的清除。

◆當靜脈注射納米顆粒時，大量補體蛋白C3b結合到納米顆粒表面，最終導致補體系統激活“失控”而危及生命［56-57］。

◆在脂質體納米制劑，Doxil［58］、無機納米顆粒如氧化鐵和金屬納米顆粒［59-60］研究中均報道了這種不良反應。

◆雖然多數納米藥物臨床前研究是成功的，但批量生產運用還是一項挑戰，仍需大量的臨床試驗去佐證其安全性。

◆不同于工業納米靶向平臺，外泌體載藥靶向平臺具有更好的生物相容性和低免疫原性。但是外泌體提取工序不夠完善和可重復性是臨床面對的主要挑戰［61］。

6 總結與展望

近年來，納米給藥平臺在靶向成像和動脈粥樣硬化治療方面的研究和應用不斷增多。這些靶向給藥系統不同于傳統的給藥方式，具有顯著的優勢，能夠將治療藥物靶向輸送至病變的部位，一定程度上降低了藥物的不良反應，這也是受控藥物釋放和改善藥代動力學和藥效學的結果。

納米顆粒載藥系統的有效性大多已在實驗中得到證明，由于生物相容性、循環t1/2和藥物在體內滯留量等方面存在問題，臨床轉化依然是一項重大挑戰。未來的工作需致力于提高其靶向精準性和降低不良反應的研究。

作者貢獻：劉滔滔負責文章的構思與設計、論文撰寫；李天容負責論文的修訂；王雪、陳家蒙、帥芝琴負責文獻收集整理；李利生負責文章可行性分析；徐尚福負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。