非侵入性腦刺激技術可有效緩解卒中后疲勞癥狀：一項Meta分析

關寧笑，姚卓婭，李燁，劉子薇，劉芳麗*

卒中后疲勞（post stroke fatigue，PSF）是一種普遍存在的現象，主要表現為異常的、持續的生理和心理疲勞。有研究顯示，長期疲勞感會給患者帶來諸多負面作用，阻礙腦卒中的康復，并影響患者功能獨立性和生活質量［1］。有數據顯示，PSF與運動皮質興奮性降低有關，對大腦半球影響最大，患病率高達70%［2］。目前，針對PSF的治療主要有藥物、心理療法及運動療法等［3］，但這些干預措施對PSF療效較小。相關研究表明，非侵入性腦刺激技術（non-invasive brain stimulation，NIBS）可促進或抑制大腦皮質的興奮性，加速誘導神經可塑性發展，現已初步應用于改善卒中后的疲勞癥狀。NIBS主要包括經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。tDCS作用于不同的大腦皮質和皮質下結構［4］，通過調節大腦初級運動皮質（M1）上游區域的興奮性和連接性，單次陽極tDCS會暫時增加運動皮質的興奮性，從而緩解疲勞癥狀。rTMS是通過電流改變皮質神經細胞膜電位，引起神經元興奮，促進腦內能量代謝及神經電活動，從而緩解患者的疲勞癥狀，促進運動功能恢復［5］。因此，本研究旨在通過對NIBS治療PSF的療效進行Meta分析，為臨床治療PSF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型為NIBS治療PSF的隨機對照試驗；（2）研究對象符合1995年第4次全國腦血管病學術會議制訂的腦卒中診斷標準［6］，并經顱腦CT或磁共振成像（MRI）檢查證實（病程≤6個月），且伴有不同程度的疲勞；（3）干預措施試驗組為rTMS或tDCS治療，對照組為常規康復訓練；（4）結局指標為疲勞嚴重程度量表（FSS）和簡化運動功能量表（FMA）評分。排除標準：（1）原始文獻不是針對PSF患者；（2）病例報告、綜述；（3）無法獲取全文及數據不完整。

1.2 檢索策略 系統檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網、維普網和萬方數據知識服務平臺。檢索時限從建庫至2022年4月。檢索式采用主題詞與自由詞相結合的方式。英文檢索詞：stroke/cerebrovascular stroke/cerebral stroke/acute stroke/cerebrovascular accident/brain vascular accident/acute cerebrovascular accident、post stroke fatigue/fatigue/PSF、non-invasive brain stimulation、transcranial direct current stimulation/tDCS、repetitive transcranial magnetic stimulation/rTMS、clinicalrandomized controlled trial/randomized controlled study/RCT；中文檢索詞：腦卒中/腦梗死/腦出血/腦血管疾病、腦卒中后疲勞/疲勞、非侵入性腦刺激/經顱直流電刺激/重復經顱磁刺激、隨機對照試驗。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。同時檢索納入研究的參考文獻，提高檢索率。

表1 PubMed數據庫檢索策略Table 1 Strategy for searching RCTs in PubMed database

1.3 數據提取 由2名研究者對符合納入與排除標準的文獻進行篩選，提取數據并交叉核對，若有分歧時，由第三方或集中討論決定。數據提取內容包括：第一作者、樣本量、年齡、卒中時間、干預措施、刺激部位、評估量表及干預時間。

1.4 質量評價 由2名研究者按照Cochrane協作網推薦的隨機對照試驗的偏倚風險評估方法［7］，進行文獻質量評價。評價的內容包括：隨機分配方法、分配隱藏、對研究者與受試者施盲、研究結局的盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚。針對每一條目采用低偏倚風險、不清楚以及高偏倚風險進行評估。納入研究完全滿足這些要求時，等級為A級；若部分滿足，等級為B級；若完全不滿足，等級為C級，不予納入。采用GRADE（grades of recommendations assessment，development and evaluation）證據分級系統［8］對結局指標進行證據質量評價，包括偏倚風險、間接性、不一致性、不精確性及發表偏倚共5個降級因素，從而將證據質量分為高、中、低和極低4個等級，不降級為“高級”，降1級為“中級”，降2級為“低級”，降3級及以上為“極低級”。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。若P＞0.05且I2＜50%，采用固定效應模型；若P≤0.05或I2≥50%，則采用隨機效應模型。因各研究間評分量表不同導致結局指標的均數相差較多，故采用標準化均數差（SMD），各效應量采用95%CI表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。當納入文獻＜10篇時一般不采用漏斗圖進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和基本特征 通過數據庫共獲得文獻1 523篇，通過EndNote剔除重復文獻后獲得921篇，閱讀標題及摘要剔除無關文獻后獲得137篇，最終納入5篇文獻［9-13］進行 Meta分析，其中 3篇為 rTMS［10，12-13］，2 篇為 tDCS［9，11］，共 331 例研究對象。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表2。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic features of included RCTs

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入研究質量評價 根據Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，5篇文獻［9-13］質量均為B級，具體評價結果見圖2。

圖2 納入研究的方法學質量評價Figure 2 Methodological quality of included RCTs

2.3 Meta分析結果

2.3.1 NIBS對FSS評分的影響 共納入5篇文獻［9-13］，異質性檢驗I2=96%，P＜0.01，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-2.13，95%CI（-3.63，-0.63），P=0.005〕，見圖3。

根據干預措施不同進行亞組分析，3篇文獻［10，12-13］分析rTMS治療PSF的療效，Meta分析結果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-2.87，95%CI（-5.51，-0.24），P=0.03〕；2 篇文獻［9，11］分析tDCS治療PSF的療效，Meta分析結果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-1.03，95%CI（-1.50，-0.56），P＜0.000 1〕，見圖 3。

圖3 試驗組和對照組FSS評分比較的森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of Fatigue Severity Scale scores between experimental group and control group

根據干預時間不同進行亞組分析，2篇文獻［12-13］分析rTMS治療PSF的療效，干預時間為4周，Meta分析結果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-0.87，95%CI（-1.19，-0.55），P＜0.01〕；3篇文獻［10，12-13］分析 rTMS治療 PSF的療效，干預時間為8周，Meta分析結果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，差異有統計學意義〔SMD=-1.02，95%CI（-1.10，-0.94），P＜0.01〕，見表 3。

表3 干預時間對FSS評分影響的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of the effects of intervention time on Fatigue Severity Scale scores

2.3.2 NIBS對 FMA評分的影響 3篇文獻［9，12-13］分析NIBS對FMA評分的影響，異質性檢驗I2=54%，P=0.11，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組FMA評分高于對照組，差異有統計學意義〔SMD=6.60，95%CI（4.33，8.87），P＜0.000 01〕，見圖4。

圖4 試驗組和對照組FMA評分比較的森林圖Figure 4 Forest plot of comparison of Fugl-Meyer Assessment scores between experimental group and control group

2.4 發表偏倚分析 由于本研究納入文獻數量有限，因此不予進行漏斗圖分析。為了檢驗Meta分析結果的穩定性，本研究采用敏感性分析對納入文獻進行偏倚性檢驗，逐個剔除單個研究重新進行分析得到的合并效應量點估計值在原效應量95%CI內，并進行Egger's檢驗（t=-0.88，P=0.445）提示發表偏倚可能性較小。

2.5 GRADE系統推薦分級 本研究有3個主要結局指標，分別為4周與8周時NIBS對PSF患者FSS評分的影響和NIBS對PSF患者FMA評分的影響，每個結局指標證據質量的GRADE系統推薦分級均為低級（表4）。

表4 結局指標證據質量的GRADE系統分級Table 4 GRADE summary table of the quality of the evidence for outcome measures

3 討論

PSF的發病機制尚不明確，研究表明，患者的疲勞可能涉及中樞和外周異常，中樞變化起主要作用［14］。中樞疲勞可能由3種主要的神經生理學機制引起：大腦中神經遞質合成和代謝的變化［15］、自發神經元放電頻率的降低［16］以及與運動相關的皮質區域的損傷［17］。大量研究表明，中樞疲勞可能取決于額葉的低激活、對刺激的敏感性降低，以及對相同刺激的反應延遲或消失［18］。研究顯示，NIBS技術可通過恢復前額區神經元和軸突的興奮能力，顯著改善患者的疲勞癥狀［19］。

隨著社會的發展，腦卒中患者的存活率顯著增加，腦卒中后遺癥已成為影響人們健康水平的主要原因之一。PSF作為腦卒中后常見的并發癥，已逐漸被公眾所認識和重視，引起了社會的關注［20］。一些研究表明，PSF是卒中后患者死亡率增加和長期生存率下降的獨立危險因素之一［21］，且被確定為社區內慢性腦卒中患者未滿足的需求之一，是進一步研究的重點［22］。目前，臨床針對PSF無特效治療方法［23］。NIBS可通過長時程增強（LTP）或長時程抑制（LTD）實現神經可塑性，刺激誘導的突觸信號傳遞持續增強或衰減［24］，改善PSF患者的疲勞癥狀。已在小鼠模型中證明，皮質介體通路中受損的LTP/LTD可能是運動性疲勞的細胞機制［25］，炎性因子可干擾LTP/LTD，而NIBS通過誘導LTP的可塑性發揮功能，并產生皮質興奮性變化，從而減輕疲勞癥狀［26］。

本研究共納入5篇［9-13］隨機對照研究，報道關于NIBS治療PSF療效的Meta分析。其中，有3篇文獻［10，12-13］采用rTMS治療PSF，Meta分析結果顯示，經過rTMS治療后，試驗組FSS評分下降，提示rTMS可改善PSF患者的疲勞癥狀，配合康復訓練可有效緩解PSF患者的疲勞程度。另外，2篇tDCS相關的文獻［9，11］中，結果顯示，試驗組FSS評分低于對照組，提示tDCS也可改善PSF患者的疲勞癥狀。即非侵入性腦刺激技術可有效改善腦卒中后疲勞患者的疲勞情況。根據干預時間進行亞組分析，結果顯示，治療4周和8周的FSS評分均較治療前明顯改善。進一步證明NIBS對PSF患者具有治療作用。

本研究納入3篇［9，12-13］文獻分析了NIBS對PSF患者肢體運動功能的影響。其中，2篇文獻［12-13］使用rTMS治療，結果顯示，試驗組FMA評分明顯高于對照組，其中僅納入1篇tDCS治療［9］，結果顯示其具有統計學意義。DE DONCKER等［27］研究中，tDCS使用2個電池驅動的刺激器，在患者清醒和休息時進行。橡膠電極涂有導電膏，用自粘繃帶固定。每個刺激器的陽極放置在左側和右側M1上，陰極放置在同側左右肩上。tDCS包括2個20 min的2 mA刺激，中間間隔10 min休息。電流上升30 s，直到2 mA，在刺激期結束時下降30 s。結果發現，大腦皮質脊髓興奮性降低與PSF有關，PSF水平較高的患者在運動準備期間對皮質脊髓興奮性的抑制降低，并在運動開始前立即增加易化性，疲勞越大，運動反應時間越長。相關研究顯示，rTMS治療后，疲勞程度較高的PSF患者的M1的皮質興奮性顯著降低［16］，而運動皮質興奮性通常與靶肌的運動功能有關［28］，同時，運動皮質興奮性也與非運動功能如知覺和注意力相關［29］。而DELVA等［30］研究對PSF患者隨訪6個月發現，借助于一些技術給予PSF患者一定的運動量，其疲勞嚴重程度顯著下降，其患者的肢體運動功能有所提升。因此，NIBS可在一定程度上改善PSF患者的肢體運動功能。

本研究納入的rTMS治療PSF的3篇隨機對照試驗（RCT）中，治療的干預方案存在差異。其中鄭雙雙等［12］研究中，試驗組采用rTMS聯合認知行為療法（CBT）治療，1次/d，5次/周，共干預8周，而其他2篇均采用單一的rTMS治療。納入的tDCS研究方案中，試驗組均采用tDCS進行干預。DONG等［9］使用頻率為1.5 mA的tDCS進行20 min刺激，1次/d，6次/周。而DE DONCKER等［11］研究中試驗組以2 mA的tDCS進行20 min刺激，間隔10 min。電流上升30 s，直至2 mA，在刺激期結束時下降30 s。刺激強度和持續時間符合當前的安全建議。對照組則采用假刺激，結果顯示與假刺激相比，陽極tDCS在真實刺激1周后患者的疲勞癥狀顯著緩解。

孫瑞等［13］研究顯示，rTMS聯合運動訓練能提高PSF患者肢體運動功能，降低患者體內炎性因子水平，可有效緩解患者的疲勞程度。低頻（＜1 Hz）rTMS對大腦皮質有抑制作用，刺激健側可降低其皮質脊髓束興奮性，高頻（≥1 Hz）rTMS對大腦皮質有興奮作用，刺激患側可增強皮質脊髓束興奮性，提高血流量及能量代謝，同時增強神經可塑性，改變傳遞效能，進而促進患者運動功能的改善［14］。鄭雙雙等［12］結果發現，rTMS聯合CBT能有效減輕PSF患者的疲勞程度，但因受到樣本量的限制及患者基本情況的影響，其結果有待進一步證實。

tDCS由陰極和陽極組成，以微弱的直流電改變大腦皮質神經元膜內外的電壓差，進而改變神經元的放電閾值［31］。近年來，關于tDCS的研究越來越多，包括通過影響中樞神經系統來改善疲勞的報道［32］。tDCS主要是通過對大腦表面施加1～2 mA直流電來調節大腦皮質興奮性，陽極刺激可以增加皮質興奮性，而陰極降低其興奮性［33-34］。此外，其作用不僅限于受刺激的區域，還涉及附近的大腦區域，可以改變大腦區域之間的功能連接［35］。DE DONCKER等［27］研究發現，對PSF患者使用頻率為2 mA的tDCS治療1次，PSF患者的疲勞癥狀可以很大程度緩解，其效果可維持1周，這表明tDCS結合常規康復治療PSF有很大的潛力。DONG等［9］研究探討了連續治療數周的效果，結果顯示，tDCS是一種安全的治療方法，能有效降低PSF患者的疲勞程度，改善患者的運動功能，其療效優于單純的常規康復訓練。

按照GRADE方法學證據質量評價，3項結果均屬于低證據等級，原因是偏倚風險不清楚，但因為NIBS的物理治療很難做到醫生或康復治療師和患者雙盲；結果不精確性體現在每個結局中納入研究的數量有限，所以可能存在發表偏倚。

本研究的局限性：（1）納入研究數量較少，結果有待進一步驗證；（2）各研究間干預時間不一致；（3）樣本量較少，未進一步分析NIBS對性別及年齡的影響；（4）tDCS和rTMS頻率及刺激部位不同，可能存在結果偏差。

綜上所述，NIBS作為治療PSF的一種潛在有效手段，對PSF患者的疲勞癥狀及運動功能等指標有一定改善且較安全，但因納入文獻數量有限、干預時間不一致及干預對象年齡的影響，未來還需進行更高質量的大規模、多中心試驗進行驗證，為臨床治療PSF提供參考，以此提高PSF患者的生活質量。

作者貢獻：關寧笑提出文章選題、進行檢索文獻、數據處理及論文撰寫；姚卓婭進行文章框架的構建；李燁、劉子薇進行文獻整理及數據提取；劉芳麗負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責。

本文無利益沖突。