腫瘤患者衰弱影響因素的Meta分析

郭銀寧，繆雪怡，蔣小曼，徐婷，許勤

惡性腫瘤是威脅人類身心健康的重大公共衛生問題。世界衛生組織（WHO）指出2020年全球新增癌癥病例達1 930萬例，癌癥死亡病例近1 000萬例，且預計到2040年新發惡性腫瘤病例將高達2 840萬例，比2020年增加47%［1］。對于這些腫瘤患者而言，其身體受到腫瘤侵襲，加之手術、放化療、心理等一系列壓力源的影響，衰弱現象尤為常見，發生率為6%～86%［2］。衰弱是指機體多系統器官功能失調、生理儲備降低、易損性增加及抗應激能力減弱的多維度綜合征［3］。研究證實，衰弱是腫瘤患者預后的獨立預測因子，與多種不良結局有關（如增加治療毒性、住院次數、死亡風險等）［4-5］。因此，了解腫瘤患者衰弱的影響因素是提高患者預后的首要環節。現階段，國內外關于腫瘤患者衰弱影響因素的研究多為小樣本的橫斷面研究，研究因素多集中于社會人口學和生理層面，且結論多有差異，外推性較小。因此有必要對腫瘤患者衰弱影響因素進行Meta分析，形成大樣本研究，系統匯總相關影響因素，得出較為可靠、外推性較高的結論，為后期臨床醫務人員篩查腫瘤患者衰弱高危人群，并為其進行系統全面的預防干預提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 全面系統檢索中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL、Embase數據庫中關于腫瘤患者衰弱的研究，檢索時間為建庫至2022年8月。檢索式構建采用主題詞加自由詞的組合形式，主題詞是根據MeSH主題詞庫確定，分別進行中英文檢索。中文具體檢索式為（衰弱 or 衰弱綜合征） and （腫瘤 or 癌）and （影響因素 or 危險因素 or 相關因素）。PubMed數據庫的檢索策略見表1。

表1 PubMed 文獻檢索策略Table 1 Strategy for searching literature in PubMed database

1.2 文獻納入和排除標準 納入標準：（1）文獻類型：橫斷面研究、隊列研究或病例對照研究，語種為中英文；（2）納入年齡≥18歲，且經病理學檢查確診為惡性腫瘤的研究對象；（3）使用具體的測量方法或工具進行衰弱標準評估；（4）以衰弱為二分類結局指標，報道其相關影響因素，且文獻中的數據提供了多因素分析校正后的OR值及95%CI或提供充足的數據得以計算。排除標準：（1）數據信息不詳盡、無法轉換或無法獲得全文的文獻；（2）相同數據重復發表的文獻；（3）文獻被紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［6］或美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的質量評價標準［7］評分為 0～3 分。

1.3 文獻篩選和資料提取 兩名研究者根據上述設定的納入和排除標準，獨立閱讀文獻標題及摘要之后進行篩選，排除與本次主題明顯不相關的文獻及重復出現的文獻，之后再對剩余文獻進行全文閱讀，確定最終進行Meta分析的文獻。由兩名研究者采用獨立雙盲的方式進行數據提取，提取內容包括研究、地區、實驗設計類型、腫瘤類型、衰弱評估工具、研究對象年齡、衰弱人數、總樣本含量、多因素分析中包含的影響因素等。以上步驟如有分歧，與第三位研究者討論決定。

1.4 文獻質量評價 文獻的質量評價由兩名研究者獨立進行，分別根據NOS［6］或AHRQ推薦的質量評價標準［7］對最終納入的文獻進行質量評價。其中隊列研究和病例對照研究采用NOS，對3個方面進行評分，滿分9分，0～3、4～6、7～9分分別為低、中、高質量研究［6］。橫斷面研究采用AHRQ，該評價標準需要研究者分別對11個條目做出判斷，其中，如果條目被研究者判斷為“是”，則計1分，如果條目被研究者評為“否”或“不清楚”，則計0分；滿分11分，0～3、4～7、8～11分分別為低、中、高質量研究［7］。

1.5 統計學分析 采用Stata 17.0計算合并后的腫瘤衰弱發生率及其95%CI，如有必要則進行亞組分析。采用RevMan 5.4軟件分析合并后的腫瘤衰弱影響因素的OR值及95%CI，檢驗水準α=0.05。合并后的數據的異質性主要通過I2進行判斷，若P≥0.10且I2≤50%，表明各研究間無明顯異質性，Meta分析選擇固定效應模型進行，反之則選擇隨機效應模型。本研究采取固定效應模型和隨機效應模型更換的方式進行敏感性分析，通過比較驗證兩種模型來分析判斷Meta合并之后結果的穩健性?？紤]到納入文獻少于10篇時進行發表偏倚分析無太大意義，故規定當單個結局指標納入文獻數≥10篇，則采用Stata 17.0軟件繪制漏斗圖并做Egger's檢驗描述其發表偏倚。

2 結果

2.1 篩選文獻一般情況 初步檢索獲得相關文獻5 010篇，初篩納入24篇，最終閱讀全文納入11篇文獻［8-18］，其中中文6篇［8-13］，英文5篇［14-18］，具體文獻篩選流程見圖 1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征及質量評價結果 本研究最終共納入11篇文獻，其中橫斷面研究9篇［8-10，12-17］，隊列研究2篇［11，18］，包含2 898例腫瘤患者。當某一影響因素在≥2篇文獻中出現，該因素將會被提取分析。將11篇文獻所提取的12個影響因素根據其特征人為進行適當歸納分類，分為人口學因素（包括年齡、性別、文化程度、婚姻狀況），軀體生理因素〔包括合并其他疾病、體質指數（BMI）、血紅蛋白、白蛋白、營養狀況、癥狀群〕，心理、社會因素〔抑郁、工具性日常生活活動能力（IADL）〕。納入的2篇隊列研究［11，18］均為高質量研究，橫斷面研究［8-10，12-17］的質量均為中等及以上。納入研究的基本特征見表2，質量評價結果見表3～4。

表2 納入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of the studies included

表3 橫斷面研究的質量評價等級Table 3 Quality of bias evaluation of the included cross-sectional studies

表4 隊列研究的質量評價結果（分）Table 4 Quality evaluation results of the included cohort studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 衰弱發生率的效應值合并 對9篇橫斷面研究［8-10，12-17］及 2 篇隊列研究［11，18］中的腫瘤患者衰弱發生率進行Meta整合，共計2 898例患者，其中1 025例患者發生衰弱。異質性檢驗結果顯示，各研究間存在明顯的異質性（I2=98%，P＜0.001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，腫瘤患者衰弱發生率為34%〔95%CI（23%，45%）〕，見圖2。

圖2 腫瘤患者衰弱發生率的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of the prevalence of frailty in cancer patients

2.3.2 衰弱發生率的亞組分析 以腫瘤類型進行亞組分析。2篇文獻［11-12］報道肺癌患者的衰弱發生率，Meta分析結果顯示，肺癌患者衰弱發生率為31%〔95%CI（25%，36%）〕；4篇文獻［9-10，14，18］報道消化系統腫瘤患者的衰弱發生率，Meta分析結果顯示，消化系統腫瘤患者的衰弱發生率為42%〔95%CI（26%，59%）〕；2篇文獻［16-17］報道其他類型腫瘤患者的衰弱發生率，Meta分析結果顯示，其他類型腫瘤患者的衰弱發生率為12%〔95%CI（9%，16%）〕，見表5。

表5 腫瘤患者衰弱發生率亞組分析Table 5 Subgroup analysis of the prevalence of frailty in cancer patients

2.3.3 衰弱影響因素的效應值合并 對納入的11篇文獻共提取的12個影響因素分別進行數據提取分析，結果顯示，性別、文化程度、合并其他疾病、BMI、癥狀群、IADL 6個因素在各研究結果間異質性在可接受范圍，故選擇固定效應模型，其余因素在各研究間均存在較大異質性，選擇隨機效應模型。研究結果表明，除性別、婚姻狀況、血紅蛋白這3個因素外，其余因素均具有統計學意義（P＜0.05），詳見表6。Meta分析結果顯示，高齡、合并其他疾病、BMI高、營養狀況差、癥狀群評分高、合并抑郁是腫瘤患者發生衰弱的危險因素（P＜0.05），而文化程度高、白蛋白≥35 g/L以及IADL好是其保護因素（P＜0.05）。

2.4 敏感性分析 將9項橫斷面研究及2項隊列研究的橫斷面資料的衰弱發生率逐個剔除后行敏感性分析，Meta分析發現合并效應值未發生明顯變化，結果相對穩定。此外分別采用隨機效應模型和固定效應模型估計所納入影響因素的合并OR值及95%CI，發現除婚姻狀況、血紅蛋白外，其他影響因素的一致性較好，證明本研究結果基本可靠（表7）。

表7 2種模型對腫瘤患者衰弱影響因素的敏感性分析情況Table 7 Sensitivity analysis of two models on influencing factors of frailty in cancer patients

2.5 發表偏倚 采用Egger's檢驗對11篇文獻衰弱發生率的發表偏倚進行檢驗并繪制漏斗圖，見圖3，經Egger's檢驗，t=-4.12，P=0.003，存在一定的發表偏倚，這可能與納入研究的腫瘤類型差異較大有關。另外提取的12個影響因素納入的文獻數均小于10篇，故不做影響因素的發表偏倚。

圖3 腫瘤患者衰弱發生率Meta分析的漏斗圖Figure 3 Funnel plot detecting the potential publication bias inthe metaanalysis of studies about frailty in cancer patients

3 討論

3.1 衰弱發生率 多項研究均證實，衰弱是腫瘤患者預后不良的獨立危險因素，常引發一系列健康問題（如增加并發癥、放化療毒副作用、住院時長以及死亡風險）［19-20］。本研究旨在系統探究腫瘤患者衰弱的影響因素，為后期臨床醫務人員篩查腫瘤患者衰弱高危人群，并對其進行系統全面的干預提供循證依據。Meta分析數據顯示，納入研究的腫瘤患者衰弱的平均發生率為34%，顯著高于一般社區老年人群12%的衰弱發生率［21］。以腫瘤類型進行亞組分析后發現，肺癌衰弱的發生率為31%，消化系統腫瘤患者衰弱的發生率為42%，其他腫瘤為12%。其中消化系統腫瘤衰弱發生率最高，這與GIANNOTTI等［22］報道的消化道腫瘤40.5%的衰弱發生率較為接近。提示臨床要重視對腫瘤患者的衰弱評估及預防，尤其重視消化系統腫瘤及肺癌患者的衰弱狀況，預防改善其預后生存質量。

3.2 衰弱影響因素

3.2.1 人口學影響因素 本研究結果顯示，高齡為腫瘤患者衰弱的一個重要危險因素。一項系統評價也表明隨著年齡的增長，其衰弱風險也顯著增加［23］。這可能是因為患者年齡越大，其身體各器官功能退化越明顯，生理儲備越低，抗應激能力越弱，加之腫瘤的影響，使其衰弱的風險極大增加。此外，患者個人的文化程度也是影響其衰弱發生的原因。以往的研究也顯示，個人的文化程度越高，其衰弱發生率越低，這可能是因為文化程度高的人，其收入、社會地位一般也較高，接觸的醫療資源相對較多，同時自身對健康也更為重視，而文化程度稍低的患者，其經濟狀況和個人保健意識較低，從而造成兩者間衰弱發生的差異［24］。對于人口學相關影響因素，無法直接實施干預，能做到的就是重視腫瘤患者的衰弱狀況，尤其需要加強對年齡較大，文化程度較低患者的衰弱評估，并及時給予相應指導。

3.2.2 軀體生理因素 合并其他疾病是腫瘤患者衰弱風險增加的一項潛在誘因。之前的研究發現，疾病與衰弱之間存在共同的發病機制，其病理生理學有很多重疊之處［25］。許多學者認為慢性炎癥的激活對衰弱的發生、發展有著重要的作用。血清C反應蛋白、白介素6（IL-6）等物質的升高也是衰弱與疾病共存的發病機制之一［26］。軀體疾病會導致衰弱發生，反過來，衰弱又可加重軀體疾病，這使得疾病與衰弱互為因果，相互促進，形成惡性循環。因此，需要格外關注合并其他疾病的腫瘤患者，積極治療和管理好現患疾病，延緩衰弱的發展。

本研究還發現BMI高的患者（尤其是BMI≥30.0 kg/m2）比BMI正常的患者更容易衰弱。BENNETT等［17］發現BMI每增加1個單位，身體衰弱的概率就會增加12%。一篇系統評價也證實了BMI與老年人的衰弱相關，BMI越高，發生衰弱可能性越大［27］。同時該研究還發現腹部肥胖（男性腰圍≥102 cm，女性腰圍≥88 cm）與衰弱之間也呈正相關，腰圍較粗的人比腰圍正常的人發生衰弱的風險高57%。這可能是因為脂肪組織是一種代謝活性組織，分泌脂聯素、IL-6、腫瘤壞死因子等細胞因子，促進炎癥、代謝的發展及代謝信息在不同器官間的傳遞［28］，導致骨骼肌肉質量和力量下降［29］。此外，慢性炎癥是由脂肪浸潤引起的，肌肉纖維中過量的脂肪可能會導致肌肉功能的喪失，引起“肌少性肥胖”［30］。這些發現強調了在臨床實踐中評估BMI和腰圍的重要性，并建議將一般肥胖（BMI≥30.0 kg/m2）和腹部肥胖作為腫瘤患者衰弱篩查的常規指標。

本研究結果表明白蛋白≥35 g/L是腫瘤患者衰弱的保護因素。YAMAMOTO等［31］發現白蛋白水平與衰弱發生風險呈負相關，白蛋白水平越低，其衰弱發生風險越高，本研究結果與之一致。另外有研究將白蛋白作為衰弱的生物標志物，使用其輔助患者進行衰弱狀況的篩查［32］。腫瘤患者因長期處于慢性炎癥狀態，導致患者毛細血管通透性增加，加速了血清白蛋白的流失，從而增加衰弱發生風險［33］。此外，白蛋白還是臨床上常用來反映患者營養狀況的一個主要生化指標，醫護人員常根據其水平的高低來判斷患者是否存在營養不良的風險，而本研究的結果也證實了低營養狀況也是衰弱的一個重要危險因素。但患者營養狀況差除與白蛋白下降密切相關外，可能還與維生素D及一些微量元素攝入不足有關［34］。另外，腫瘤患者以老年人居多，其味覺、咀嚼力量、胃腸功能及酶活性等都有所降低，這些均將導致營養不良，加速衰弱。這提示醫務人員需持續關注腫瘤患者的白蛋白水平及營養狀況，對其進行營養風險評估，適時增加營養攝入以改善其營養狀況，進而改善患者衰弱。

腫瘤患者伴有癥狀群也是導致其發生衰弱的一項誘因。腫瘤患者常見的癥狀群包括神經系統癥狀群、消化系統癥狀群、呼吸系統癥狀群等。其常因手術、放化療等治療手段引起疼痛、惡心、嘔吐、食欲不振、咳嗽等多種不良反應［5］，從而限制其活動，導致其飲食攝入減少，極易發生衰弱。因此臨床工作者需重視腫瘤患者癥狀群的評估，早期篩查，并給予針對性的干預措施，減輕其癥狀負擔，緩解衰弱，進而改善其生存質量，延長生存期。

3.2.3 心理、社會因素 抑郁是衰弱的又一大危險因素，王會會等［35］發現衰弱與抑郁癥狀呈正相關，抑郁對衰弱直接作用路徑系數高達0.59。目前，衰弱和抑郁的相關機制尚不明確。但研究發現兩者之間的關聯可能部分與重疊機制有關，如慢性炎癥、腦血管病變、氧化應激、線粒體功能障礙、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸失調等［36］。其中，越來越多的證據支持衰弱與炎癥細胞因子如IL-6之間的正相關性［37］。因IL-6水平在抑郁癥患者中普遍較高，而炎性細胞因子與肌肉質量和功能降低相關，并對中樞多巴胺能系統功能產生負面影響，導致疲勞以及認知和運動減慢，從而誘發衰弱［38］。除此之外，腫瘤患者因疾病確診加之手術、放化療等一系列原因更易產生焦慮、抑郁等負面情緒，這些會進一步導致患者消極治療，體育鍛煉和社會活動也相應減少，從而封閉自己，造成惡性循環。這些提示醫護人員應重視腫瘤患者的心理呵護，時刻關注患者的心理變化，對有不良情緒的患者及時給予溝通疏導，并可組織同伴交流會，讓患者傾訴內心真實想法，同時建議其積極參加社會活動，加強家庭親屬間的交往互動。

最后，本研究發現IADL也會影響衰弱。IADL是日常生活活動能力的一部分，包括自己乘車、購物、做家務、洗衣、做飯、打電話、理財及服藥8個方面的能力。孫凱旋等［39］也發現，IADL越高，患者發生衰弱的可能性越小。因此，臨床要重視腫瘤患者IADL的培養，建議家屬給予患者一定的生活自理空間，不要過分安排其生活起居，造成患者過于依賴的心理。

3.3 本研究的局限性及對未來的啟示 本篇Meta分析尚存在一些局限性：（1）納入的研究多為小樣本的橫斷面研究，缺乏前瞻性的大樣本隊列研究，研究結論的可信度受到限制；（2）未納入會議以及除中英文以外的研究，可能存在一定的偏倚；（3）本文僅對部分影響因素進行了提取合并，由于“性別”等因素納入文獻數量有限，無法進一步分析；（4）因研究對象腫瘤類型相差較大，衰弱發生率存在一定發表偏倚。

綜上，高齡、文化程度低、合并其他疾病、BMI≥30.0 kg/m2、白蛋白＜35 g/L、營養狀況差、伴有癥狀群、合并抑郁以及日常生活活動能力低下的腫瘤患者是需要關注的重點人群。因此，在今后腫瘤管理中，醫護人員可以針對這些影響因素開發腫瘤衰弱風險篩查表，對篩查出被認為具有衰弱高風險的腫瘤人群及時實施精準化的預防治療方案，防患于未然，從而進一步改善腫瘤患者的預后恢復。

作者貢獻：郭銀寧負責文章的撰寫、數據收集與整理；郭銀寧、繆雪怡進行統計學處理、結果分析與解釋；蔣小曼、徐婷進行論文的修訂；許勤負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。

重視癌癥患者衰弱評估

臨床衰弱評估對識別高危人群、給予早期干預、改善癌癥患者預后至關重要，需重視以下方面：（1）評估的全面性。全面了解癌癥衰弱的影響因素是評估癌癥衰弱的關鍵。一方面，可通過量性的循證研究、系統匯總癌癥衰弱相關影響因素。另一方面，可通過基于患者體驗的質性研究具體描述癌癥患者的衰弱影響因素。臨床醫護人員可綜合以上兩種研究視角，量性與質性相結合，互為補充，系統掌握癌癥衰弱的影響因素，為其全面評估提供參考。（2）評估的精準性。既往研究僅以二分類的形式識別整體衰弱水平，這一方法易忽略個體差異，掩蓋具體的衰弱維度，導致術前風險分層及干預措施制訂缺乏精準性。因此，在精準醫療的研究背景下，應進一步實現衰弱評估的精細化，以準確識別腫瘤患者的衰弱狀況、實現精準風險分層。臨床醫護人員可首先采用多維度衰弱評估工具，并在融入多維衰弱理念的基礎上，進一步聚焦具體的衰弱維度與亞型，針對僅生理衰弱、僅心理衰弱、心理與社會衰弱及多維衰弱等亞型，采取權重化、精準性的干預措施，以預防不良結局的發生。

（南京醫科大學護理學院 許勤）