貽貝粘蛋白聯合痛癢消洗劑治療Ⅰ度和Ⅱ度混合痔的臨床療效研究

田茂生 ，高記華 ，許建成 ，戚文月 ，王琳月 ，高策

2015年全國流行病學調查顯示，肛腸疾病的總患病達到了50.10%，其中有痔病癥狀的患者所占比例達到98.09%，而痔病的患病率為49.14%，痔病已成為臨床常見病、多發病，以便血、脫出、疼痛、瘙癢為主要癥狀，嚴重影響患者的工作和生活質量［1］。隨著人類對痔病發病機制的不斷探索，肛墊下移學說被廣泛接受，肛墊黏膜的生物學屏障功能與痔病的發生關系密切，因此對痔病患者肛墊黏膜的保護成為當前學術界的熱點。痔病的治療原則是治療有癥狀的痔［2-4］，調查顯示9.3%的痔病患者需要手術治療，90%以上的患者可通過非手術治療緩解和消除癥狀。痔病的非手術治療包括飲食療法、坐浴、磁療、口服緩瀉劑、靜脈活性藥物、鎮痛藥、中醫辨證治療、局部外用藥物、注射療法等，方法途徑眾多，療效不一，各有優劣［5-10］。而經直腸途徑的局部用藥可使藥物直達病灶，利于維持藥物濃度，取得良好療效［11］，痔病的局部藥物治療也成為肛腸科醫師的研究方向。

貽貝是來自大海的瑰寶，基于其可在海水中牢固黏著的特性開發了生物材料貽貝粘蛋白（mussel adhesive protein，MAP），由于其良好的黏附性、生物可降解性、柔韌性、耐水性，MAP在生物醫藥領域有廣闊的應用前景。MAP含有20%的賴氨酸和大量的兒茶酚氨基酸（如L-3，4-二羥基苯丙氨酸，即L-Dopa），可形成網狀生物支架，促進細胞黏附爬行［12-13］。MAP作為良好的黏膜保護劑作用于肛墊，修復重建肛墊黏膜屏障功能，是痔病局部用藥的理想選擇［13］。中藥熏洗療法和坐浴療法是祖國傳統醫學外治法的常用方法［14］，中藥痛癢消洗劑熏洗坐浴，可發揮清熱燥濕、收斂止血、殺蟲止癢、消腫止痛之功效，可阻斷病情進一步發展，適用于痔病的保守治療及術后康復保健［15-16］。

本研究通過開展臨床試驗，收集大樣本的Ⅰ、Ⅱ度混合痔病例，采用MAP聯合中藥痛癢消洗劑熏洗坐浴的治療方案，驗證前期研究成果，進一步闡明其作用機制，為MAP和痛癢消洗劑的臨床應用提供數據資料，為痔病的非手術治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用隨機、對照、單盲的前瞻性研究設計。選取2021年就診于河北省中醫院肛腸科門診且符合入組條件的Ⅰ、Ⅱ度混合痔患者298例為研究對象，隨機分為試驗組和對照組，各149例。本研究已獲得河北中醫學院倫理委員會審查批準（YXLL-2021010），研究對象同意保守治療并簽署知情同意書。

1.1.1 診斷標準 西醫診斷標準：參照《中國痔病診療指南（2020）》（中國中西醫結合學會大腸肛門病專業委員會）［5］，痔病分為內痔、外痔、混合痔；參照Goligher分類法［17］，依據內痔脫出的程度可分為4度：（1）排糞時帶血、滴血或噴射狀出血，排糞后出血可自行停止，無痔核脫出為Ⅰ度；（2）便血，排糞時痔核脫出，排糞后可自行還納為Ⅱ度；（3）偶有便血，排糞或久站、勞累、負重時有痔核脫出，需用手還納為Ⅲ度；（4）偶有便血，痔持續脫出或還納后易脫出，偶伴有感染、水腫、糜爛、壞死、劇烈疼痛為Ⅳ度［5］。

中醫診斷標準：參照國家中醫藥管理局制定的國家標準《中醫臨床診療術語疾病部分》（GB/T 16751.1-1997）及全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中醫外科學》［18］，將混合痔定義為因濕熱下注肛門，阻滯脈絡，或臟腑本虛，排便、負重、經產用力，肛門部筋脈橫解，瘀阻肛門所致的痔瘡病。癥狀：（1）間歇性便血，排便時滴血、射血或紙擦血，量多，血色鮮紅，血與便不相混；（2）脫出，便時腫物脫出肛門外，自行還納或需手托還納，重者蹲位、久立久行、咳嗽時可脫出；（3）肛門不適，疼痛，肛門異物、墜脹感、肛門分泌物、肛周瘙癢等。體征：肛門內齒線上下同一方位形成團塊狀腫物，內外痔相互溝通吻合為一體，無明顯界限，括約肌間溝消失。

1.1.2 病例選擇

1.1.2.1 納入標準 （1）年齡18～65歲，性別不限；（2）符合西醫診斷標準、中醫診斷標準的混合痔患者，?？茩z查符合Ⅰ、Ⅱ度混合痔的分期標準［5］，主要表現為便時帶血、滴血或噴射狀出血，便后出血可自行停止，痔核脫出，排便后可自行還納，可伴有疼痛、墜脹、潮濕瘙癢癥狀。

1.1.2.2 排除標準 （1）腸道器質性病變引起的結直腸肛門出血、腫脹、疼痛的癥狀；（2）患者合并有心、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病，惡性腫瘤，患有嚴重內分泌和代謝性疾病、嚴重神經系統疾?。唬?）對試驗藥物及組成成分有過敏或過敏體質；（4）懷疑酒精、藥物濫用史者；（5）合并有傳染性疾病；（6）妊娠期或哺乳期女性患者；（7）研究者認為不適宜參加本試驗者。

1.1.2.3 剔除標準 （1）臨床試驗期間發生某些合并癥、并發癥或特殊病理變化，不適宜繼續進行試驗者或發生嚴重不良事件者；（2）受試病例有權中途退出試驗，研究者應盡快了解并記錄退出原因；（3）依從性差，失訪，無法按要求反饋的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 樣本量估計 采用PASS 15.0軟件進行樣本量計算，根據既往文獻痊愈率取85%，單側檢驗，α=0.05，1-β=0.9，兩組比例為1∶1，得到樣本量N=129，考慮病例脫落率15%，共需納入患者298例，兩組各149例。

1.2.2 隨機分組與盲法 利用隨機數生成器轉換生成隨機數字，隨機數值通過可視分箱進行分箱化變量、生成分割點，創建兩個變量分別代表試驗組和對照組。Excel創建分組表，將符合納入標準的受試者按就診順序進行分組。本研究采用隨機單盲法，甲醫師負責患者分組及發藥、療程結束后揭盲；乙醫師負責治療期的訪視觀察記錄、數據資料統計。

1.2.3 治療方式 試驗組患者局部外用MAP聯合痛癢消洗劑熏洗坐浴治療，痛癢消洗劑熏洗坐浴后，再局部外用MAP，用藥后臥床10 min；對照組患者僅采取痛癢消洗劑熏洗坐浴治療。MAP肛腸敷料（規格：0.5 mg/g×2 g，批號：20202141074）由江陰貝瑞森生化技術有限公司提供；痛癢消洗劑為中藥配方顆粒（黃柏15 g、苦參30 g、當歸15 g、蒼術15 g、秦艽15 g、細辛6 g、芒硝30 g、明礬15 g、防風15 g、川椒15 g、五倍子15 g）由河北中醫學院第一附屬醫院中藥房提供，使用時3 000 ml熱水兌開至坐浴盆中，水溫38～42 ℃，熏洗坐浴15 min，早晚各1次。兩組患者均給予飲食指導、生活指導等一般基礎治療，療程均為10 d。

1.2.4 療效評價標準 （1）主要療效指標為綜合療效，包括治療結束后的療效指數及隨訪期后的復發率，復發與無效患者進一步采取手術治療或其他治療方式。療效指數評定標準采用尼莫地平法計算，療效指數=〔（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分〕×100%［19］。療效指數分為痊愈（臨床癥狀消失，痔核消失或全部萎縮，療效指數≥95%）、顯效（臨床癥狀改善明顯，痔核明顯縮小或萎縮不全，療效指數≥75%）、有效（臨床癥狀輕度，痔核略有縮小或萎縮不全，療效指數≥30%）、無效（臨床癥狀或體征無明顯變化，療效指數＜30%）4個標準。復發定義為主要癥狀未消失或未明顯緩解，需再次治療或進一步治療。（2）次要療效指標包括治療前后及治療期間的臨床癥狀評分、生活質量評分、安全性指標。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集患者性別、年齡、既往史、混合痔病程、混合痔分期、專科情況等基線資料。

1.3.2 隨訪 患者于用藥后第4天（D4）、第7天（D7）、第10天（D10）來院復查，記錄患者便血、脫出、墜脹、痔黏膜糜爛、痔核大小等變化情況，停藥后1個月通過電話、微信或來院完成隨訪，隨訪截止日期為2022-01-15。

1.3.3 肛門直腸壓力值測定 測定并記錄患者治療前和治療后的肛管靜息壓，采用高分辨率肛管測壓系統（ManoScan Motility System A100），采集時患者左側臥位，暴露肛門，石蠟油棉球潤滑套膜電極，在示指引導下緩慢置入肛管并固定，患者平靜呼吸待肛門完全放松，采集肛管靜息壓，采集時間20 s，以大氣壓為參考標準。

1.3.4 疼痛評分 采用臨床應用較廣泛的視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）［20-21］評估試驗組和對照組患者治療前后的疼痛癥狀變化。VAS評分范圍為0～10分，其中0分表示無痛，10分代表難以忍受的最劇烈的疼痛，疼痛程度也可用舒適度表示（0～2分表示舒適，3～4分表示輕度不舒適，5～6分表示中度不舒適，7～8分表示重度不舒適，9～10分表示極度不舒適）。依據患者主觀感受記錄排便、靜息時肛門直腸最大的疼痛程度。

1.3.5 臨床癥狀評分 參照2020年4月《中醫肛腸科臨床診療指南》［22］的混合痔中醫診療指南評價試驗組和對照組患者治療前后便血、脫出、墜脹、痔黏膜、痔核大小變化的癥狀積分改變。（1）便血癥狀：正常0分，無出血；輕度2分，紙擦血；中度4分，滴血；重度6分，射血。（2）脫出癥狀：正常0分，無脫出；輕度2分，可自行還納。（3）墜脹癥狀：正常0分，無墜脹；輕度2分，有下墜感；中度4分，下墜伴輕度疼痛；重度6分，下墜疼痛較重。（4）痔黏膜癥狀：正常0分；輕度2分，充血水腫；中度4分，有糜爛；重度6分，有出血點。（5）痔核大?。赫?分；輕度2分，1個痔核超過1個鐘表數；中度4分，2個痔核超過1個鐘表數或1個痔核超過2個鐘表數；重度6分，3個痔核超過1個鐘表數或1個痔核超過3個鐘表數。臨床癥狀評分為各項癥狀評分之和。

1.3.6 生活質量評分 采用痔疾病和肛裂生活質量量表（HEMO-FISS-QoL，HF-QoL）［23-24］對患者治療前后的生活質量變化進行評估，由身體障礙、心理障礙、排便障礙及性行為障礙4個方面23個問題組成，該量表專門用于評估痔病患者的生活質量，分為從來沒有、很少、有時、經常、總是5級，分別對應1～5分，分數越高表明生活質量越差。

1.3.7 安全性指標 觀察試驗組和對照組患者治療前后的生命體征、一般狀態、潛在不良反應，記錄MAP或痛癢消洗劑出現不良反應的時間、癥狀及相應處理等。

1.4 統計學方法 采用統計學軟件SPSS 25.0進行臨床試驗的數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗，不同時間點比較則采用重復測量的廣義估計方程分析，組內治療前后比較采用配對Z檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例篩選 臨床研究開展期間發生部分病例退出、脫落，最終實際完成臨床研究的混合痔患者276例，其中試驗組140例、對照組136例，病例篩選流程見圖1。

圖1 病例篩選流程圖Figure 1 Case screening and enrollment flowchart

2.2 基線資料 276例混合痔患者中男135例、女141例，中位年齡為38（29，48）歲；兩組患者性別、年齡、混合痔病程、混合痔分期、VAS評分、臨床癥狀評分、肛管靜息壓、HF-QoL評分、既往史比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical data of two groups

2.3 兩組患者隨訪期VAS評分、臨床癥狀評分比較兩組患者不同隨訪期（D4、D7、D10）VAS評分、臨床癥狀評分、便血評分、脫出評分、墜脹評分、痔黏膜評分、痔核大小評分比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。其中D4、D7，兩組患者上述各指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。D10，試驗組患者VAS評分、臨床癥狀評分、便血評分、痔核大小評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者脫出評分、墜脹評分、痔黏膜評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者隨訪期VAS評分、臨床癥狀評分比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of VAS and clinical symptoms during the follow-up period between two groups

2.4 兩組患者治療前后各指標比較 與治療前相比，兩組患者治療后VAS評分、臨床癥狀評分、肛管靜息壓、HF-QoL評分均下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者VAS評分、臨床癥狀評分、肛管靜息壓、HF-QoL評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組患者VAS評分、臨床癥狀評分、肛管靜息壓、HF-QoL評分均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后各指標比較Table 3 Comparison of efficacy indicators in two groups of before and after treatment

2.5 兩組患者綜合療效的比較 本研究共納入Ⅰ、Ⅱ度混合痔患者276例，對照組患者治療后95例痊愈，痊愈率為69.85%，總有效率為91.18%；試驗組患者治療后118例痊愈，痊愈率為84.28%，總有效率達96.43%。兩組患者綜合療效比較，差異有統計學意義（χ2= 8.557，P=0.036）；其中試驗組患者治療后痊愈率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.157，P=0.004），見表4。

表4 兩組患者綜合療效比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the overall curative effect between two groups

2.6 安全性評價與隨訪 兩組患者在用藥期均未發現藥物引起的并發癥與不良反應，可認為MAP與中藥坐浴方痛癢消洗劑具有良好的安全性。停藥1個月之后對達到“痊愈”標準的患者隨訪，試驗組有93例患者參與隨訪，其中復發3例，復發率為3.23%；對照組75例患者參與隨訪，其中4例復發，復發率5.33%。兩組患者復發率比較，差異無統計學意義（χ2= 0.462，P＞0.05）。

3 討論

長期以來人們對痔病的探索仍未結束，人們認識到肛墊是肛管直腸的一種特殊結構，肛墊是嬰幼兒時期已經存在的解剖實體，不是一種病，只有當肛墊組織發生病理性異常合并出現癥狀才稱為痔病，痔病治療目的是緩解消除癥狀，而非消除痔組織本身［25-28］。肛墊下移學說可以解釋Ⅲ、Ⅳ期內痔患者的臨床癥狀，而早期Ⅰ、Ⅱ期內痔是出血為主的臨床癥狀，這就提示肛墊下移學說并不能完全理解痔病的本質，需從更多角度考慮痔病的全貌［28-30］。

痔病好發于肛墊，肛墊黏膜源于特殊的胚胎起源，包含有多種類型的上皮細胞，內部存在靈敏豐富的神經末梢感受器，存在復雜的肛墊黏膜血管神經內分泌調節機制，肛墊黏膜還參與體液免疫和細胞免疫系統［31-32］。肛墊黏膜上皮有柱狀細胞、杯狀細胞等黏液分泌細胞，分泌的黏蛋白、黏多糖、糖原、中性多糖等具備防御功能的多糖蛋白復合物，可有效防御微生物等大分子物質的入侵，黏液膜就構成了肛墊黏膜屏障防御功能的第一道防線［31-32］。肛墊黏膜上皮細胞為柵狀的復層結構，具有黏附連接、緊密連接構成的連接復合體，從而保證黏膜上皮細胞連接牢固，多糖蛋白復合物和黏附因子的封閉作用阻滯了腸道內各種顆粒毒素的侵襲，構成了肛墊黏膜屏障防御功能的第二道防線［31-32］。因此，當肛墊黏膜屏障防御功能減弱或肛墊黏膜遭到破壞時，出現肛墊局部神經激素調節機制紊亂，毛細血管通透性增加，肛墊黏膜局部血管擴張，黏膜水腫充血及肌肉張力增強等一系列變化，肛墊黏膜局部產生炎癥、損傷病變，引發形成癥狀性痔。

MAP帶有正電荷，外用于直腸黏膜可快速與人體帶負電荷的細胞形成靜電相互作用，并通過疏水作用附著于作用部位；氧氣、體溫和中性的腸道體液環境，MAP快速交聯聚合形成高聚物，表現為帶正電荷的生物支架，使其附著更穩固、耐受任何體液沖刷，正電荷吸引人體細胞在MAP生物支架上爬行替代，從而促進損傷黏膜愈合［33-36］。MAP穩定附著于直腸黏膜、肛墊黏膜這類體液較豐富的環境，維持時間久，排便等因素影響?。?3］，發揮修護肛墊黏膜的作用。

熏洗坐浴是中醫肛腸學科的特色診療技術之一［37-38］，《證治準繩瘍醫》記載“淋洗之功，癰疽初發，則宣拔邪氣，可使消退，己成洗之，則疏導腠理，調和血脈，探引熱毒，從內達外，易深為淺，縮大為?。患t腫蔓延，洗之則收；殷紫黑，洗紅活；逐惡氣，祛風邪，除舊生新”［39-40］。痛癢消洗劑由河北省中醫院肛腸科首席專家高記華教授根據近40年臨床經驗研制而成［15］，熏洗坐浴局部作用于病灶，藥物有效成分透過皮膚黏膜吸收發揮藥效，通過熏洗保持黏膜屏障環境清潔，降低致痔因子致病風險，促進局部血液循環，加快代謝產物輸運，增加氧氣交換，增強機體抗病能力。痔病多屬濕熱下注、氣血瘀滯的病機，痛癢消洗劑通過熏洗坐浴集熱力藥力共同作用，開通玄府、溫通腠理、溫養經絡血脈，發揮清熱燥濕、止痛活血、殺蟲止癢、斂瘡生肌之功效，局部應用起抗菌消炎、止血鎮痛、消腫促愈的作用。

臨床試驗選?、?、Ⅱ度混合痔患者，主要表現為肛墊黏膜屏障功能不全，肛墊局部神經內分泌激素調節紊亂，肛門直腸黏膜交替出現炎癥水腫、充血糜爛、潰瘍的病理變化。臨床試驗發現兩組患者不同隨訪期（D4、D7、D10）VAS評分、臨床癥狀評分、便血評分、脫出評分、墜脹評分、痔黏膜評分、痔核大小評分比較，差異均有統計學意義，肛門疼痛程度及主要臨床癥狀均有所緩解。治療后期試驗組患者疼痛、臨床癥狀、便血、痔核大小改善情況的降幅低于對照組，脫出、墜脹和痔黏膜改善情況與對照組相當，試驗組VAS評分、癥狀評分均值低于對照組，說明改善混合痔癥狀方面試驗組優于對照組，MAP與痛癢消洗劑聯合應用治療Ⅰ、Ⅱ度混合痔，該方案起效迅速，在治療早期即可突出其修護肛墊黏膜屏障的優勢。治療前后相比，患者的肛門自覺疼痛、主要臨床癥狀、肛管和內括約肌緊張程度、混合痔引起患者的生活心理不良狀況均得到改善，且試驗組方案優于對照組。MAP與痛癢消洗劑兩種療法均能緩解混合痔的主要臨床癥狀，安全性好，復發率低，試驗組患者治療后痊愈率高于對照組，可以認為聯合用藥療效更具優勢。未來痔病的治療更需關注肛墊黏膜的屏障功能，減輕和阻斷全身、局部各種致痔因子對肛墊黏膜屏障的損害，維護肛墊黏膜的健全、屏障功能的完整、組織微環境的穩定，保持肛墊血管神經激素調控機制協調，重視肛墊組織健康與腸道微生態平衡的條件和基礎。

綜上，本研究拓展了生物材料貽貝粘蛋白的臨床適應證，重視痔病患者的肛墊黏膜屏障功能，同時聯合傳統中藥痛癢消洗劑熏洗坐浴治療，通過修復肛墊黏膜屏障功能，有效緩解痔病引起的便血、疼痛、脫出、墜脹等癥狀，提高患者生活質量，降低患者肛門內括約肌張力，且聯合用藥方案優于單純使用中藥，臨床痊愈率達84.26%，起效迅速，療效更具優勢，為痔病的非手術治療提供了新方向，值得臨床推廣。本研究為單中心研究，樣本代表有局限性，待后續開展多中心的真實世界研究，提高研究質量。

作者貢獻：田茂生、高記華進行文章的構思與設計，研究的可行性分析，結果的分析與解釋，撰寫論文；田茂生、許建成、戚文月、王琳月進行文獻、資料收集與整理，統計學處理；田茂生、戚文月、王琳月、高策進行論文的修訂；高記華負責文章的質量控制、審校，對論文整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。