免疫治療對晚期非小細胞肺癌患者循環腫瘤細胞水平與免疫功能的影響

馬麗華

（鄒城市中醫院腫瘤科，山東 濟寧，273500）

非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）屬于較常見的肺癌類型，在所有肺癌類型中占比高達80%，而5年存活率不足15%[1]。NSCLC 多集中于老年群體發病，且多數早期缺乏特異性表現，極易錯失最佳治療時機。藥物化療治療是目前臨床治療晚期NSCLC 的重要手段之一，但不良反應較大，對患者生存期的改善效果并非特別理想[2]。免疫治療是近些年順應生物技術發展起來的一種新療法，具有療效確切、不良反應少、對多重耐藥腫瘤敏感等多種優點，目前已被較廣泛用于惡性腫瘤如轉移性結直腸癌、黑色素瘤等的治療，并且多項Ⅲ期臨床試驗證明免疫療法能夠使Ⅲ期NSCLC患者在化療治療中進一步受益[3]。本研究選擇2020年1月～2022年1月鄒城市中醫院收治的晚期NSCLC 患者46例作為研究對象，就免疫治療對晚期NSCLC 患者循環腫瘤細胞水平以及免疫功能等指標的改善作用做了相關分析和比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月～2022年1月鄒城市中醫院收治的晚期NSCLC 患者46 例作為研究對象，依據隨機數表法將患者分為對照組和觀察組，每組23 例。對照組中，男性13 例，女性10 例；年齡50～81 歲，平均年齡（68.13±5.79）歲；TNM分期：ⅢB 期12 例，Ⅳ期11 例；原發?。悍蜗侔? 例，肺鱗癌12 例，大細胞癌3 例。觀察組中，男性14 例，女性9 例；年齡52～83 歲，平均年齡（67.98±5.87）歲；TNM 分期：ⅢB期10 例，Ⅳ期13 例；原發病：肺腺癌7 例，肺鱗癌11 例，大細胞癌5 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。患者及家屬對此次研究內容知情，且已簽署知情同意書。本次研究得到了鄒城市中醫院醫學倫理委員會的批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國小細胞肺癌放射治療臨床指南（2020 版）》[4]中的判定標準，且經外科病理學及組織學確診為NSCLC 者；②預計存活期在3 個月以上者；③TNM 分期ⅢB～Ⅳ期者；④具備一定的交流及溝通能力者。

排除標準：①伴其他內科重病者，如心血管疾病、肝腎功能不全等；②合并自身免疫性疾病、肺間質疾病及其他惡性腫瘤者；③伴嚴重精神類疾病或認知障礙者；④存在全身免疫抑制反應者；⑤中途轉院、退出研究或家屬不同意試驗者。

1.3 方法

對照組患者予以紫杉醇聯合順鉑化療治療。用藥前12 h先給予地塞米松片（生產企業：廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469，規格：0.75 mg×100 片）0.75～3 mg，口服，以防止發生過敏反應。再將紫杉醇注射液（生產企業：上海新亞藥業閔行有限公司，國藥準字H20113538，規格：5 mL∶30 mg）135～175 mg/m2與0.9% 氯化鈉溶液500 mL 混勻后進行靜脈滴注，于3 h 內滴注完畢，每3 天給藥1 次，共靜脈滴注3 次；間隔1 h 后給予順鉑注射液（生產企業：云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021740，規格：2 mL∶10 mg）45 mg/m2與0.9%氯化鈉溶液500 mL 混勻后進行靜脈滴注，每3 天給藥1 次，共用藥3 次，以此為1 個治療周期。兩組患者需化療3～6 個周期，依據臨床癥狀調整化療藥物應用療程及應用量，并給予隨訪。

觀察組患者在對照組治療基礎上，給予信迪利單抗注射液[生產企業：信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字S20180016，規格：10 mL∶100 mg]免疫治療，給予患者本品200 mg 靜脈注射治療，以此為1 個治療周期，依據臨床癥狀調整化療藥物應用療程及應用量，兩組患者需化療3～6 個周期，并給予隨訪。

1.4 觀察指標

①比較兩組患者的臨床療效：在治療后3 個月評價，若所有目標病灶消失者即為完全緩解（complete remission，CR）；若治療后基線病灶長徑縮小總和超過30%，且持續4 周以上即為部分緩解（partial remission，PR）；若治療后基線病灶長徑總和縮小不足30%，或增加不超過20%即為疾病穩定（disease stability，SD）；若治療后基線病灶長徑總和增加20%以上或有新病灶形成，即為疾病進展（disease progression，PD）。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%[5]。

②比較兩組患者的循環腫瘤細胞水平：在治療后3 個月，對兩組患者進行外周血（10 mL）采樣，并通過Cell Save 專用收集管放置，做好標記；將其中7.5 mL 血液標本及6.5 mL 緩沖液（稀釋）置于Cell Tracks Auto Prep 錐形管中，混勻后離心；經系統檢驗后，將存放于暗室超過20 min 的質控及標本Mangest 依次加入，再根據循環腫瘤細胞熒光染色特性判斷其性質，若外周血中循環腫瘤細胞數量在2 個/5 mL 以上，則說明檢測結果為陽性，若低于2 個/5 mL，則為陰性[6]。

③比較兩組患者治療前后的免疫功能指標：在治療前及治療后3 個月空腹下采集晨血5 mL，離心后使用流式細胞儀（生產企業：美國貝克曼庫爾特公司，型號：CytoFLFX）測定患者的表面抗原分化簇4 受體（cluster of differentiation 4 receptors，CD4+）、表面抗原分化簇8 受體（cluster of differentiation 8 receptors，CD8+）水平及自然殺傷（natural kill，HK）細胞活性，并使用Simulset 軟件計算CD4+/CD8+。

④比較兩組患者治療前后的心理健康水平：在治療前及治療后3 個月，參照癥狀自評量表（symptom checklist，SCL-90）[7]評估兩組患者的生活質量改善情況，SCL-90 量表包括軀體化、強迫狀態、人際關系敏感、焦慮、抑郁以及敵對等項目，各項采用5 級評分法打分，分值越高則表示患者心理健康水平越不理想。

⑤兩組患者不良反應情況：統計兩組血小板減少、骨髓抑制、白細胞減少及胃腸道反應發生患者例數。不良反應發生率＝（血小板減少+骨髓抑制+白細胞減少+胃腸道反應）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

采用SPSS 24.00 統計學軟件對本研究所有數據進行處理，計量資料采用（±s）表示，進行t 檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，進行χ2檢驗；以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效評價結果

觀察組用藥后疾病控制率略高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效評價結果 [n（%）]

2.2 兩組循環腫瘤細胞陽性檢出情況比較

觀察組患者循環腫瘤細胞陽性檢出率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組循環腫瘤細胞陽性檢出情況比較 [n（%）]

2.3 兩組治療前后免疫功能指標測定情況

治療前，兩組免疫功能指標（CD4+、CD4+/CD8+及NK 細胞活性）比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組該3 項免疫功能指標均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標測定情況比較 （±s）

表3 兩組治療前后免疫功能指標測定情況比較 （±s）

組別例數CD4+（%）CD4+/CD8+NK 細胞活性（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組2322.32±4.1936.12±5.731.10±0.241.82±0.3810.03±2.6915.65±3.10對照組2322.38±4.0532.25±4.811.12±0.221.45±0.3310.06±2.5813.76±2.29 t 0.0492.4800.2943.5250.0382.351 P 0.9600.0170.7690.0010.9690.023

2.4 兩組治療前后心理健康狀況的評估結果

治療前，兩組患者SCL-90 量表中各項目評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組SCL-90 量表中的焦慮、軀體化及強迫狀態評分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；其余項目（抑郁、人際關系敏感及敵對）評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后心理健康狀況評估結果比較 （±s，分）

表4 兩組治療前后心理健康狀況評估結果比較 （±s，分）

組別例數時間軀體化強迫狀態焦慮抑郁人際關系敏感敵對觀察組23治療前4.78±0.522.58±0.452.93±0.413.53±0.452.69±0.381.91±0.35治療后4.51±0.312.28±0.152.79±0.223.25±0.402.45±0.401.78±0.41對照組23治療前4.80±0.552.56±0.482.91±0.443.55±0.472.68±0.411.88±0.32治療后4.73±0.262.47±0.222.95±0.193.29±0.392.47±0.391.83±0.40治療前t0.1260.1450.1530.1470.0850.303治療前P0.8990.8840.8780.8830.9320.763治療后t2.6073.4222.6390.3430.1710.418治療后P0.0120.0010.0110.7320.8640.677

2.5 兩組治療后不良反應發生情況比較

觀察組不良反應發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組治療后不良反應發生情況比較

3 討論

NSCLC 是多種誘因（如電離輻射、吸煙、環境接觸及遺傳等）導致的一種肺部惡性腫瘤，早期通常無典型特征或僅有胸部疼痛、低熱、咳嗽及痰血等癥狀表現，臨床發現較為困難，但伴隨病情進一步發展，中晚期NSCLC 患者則可能出現體質量下降、肢體乏力、食欲減退、咯血、呼吸困難等癥狀。據資料統計，目前約75%的NSCLC 患者確診時已步入中晚期，此時患者多已失去最佳手術時機，尤其是局部晚期NSCLS患者，其腫瘤負荷較早期明顯增大，單純化療通常較難取得理想效果[8-9]。亟須尋求一種更有效滅殺或控制腫瘤細胞的治療手段，以控制病情，延長患者生存期。

近些年得益于新免疫治療靶點被發現，免疫療法也逐步進入了人們視野，目前在我國也已得到較廣泛開展。程序性死亡受體－1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制劑治療是一種較常用的免疫治療手段，其對腫瘤細胞PD-1 配體有上調作用，能夠對處于激活狀態的T 細胞產生抑制，并可通過免疫監視病灶，抑制PD-1 活性，達到破壞或殺滅癌細胞的效果[10]。研究發現，對Ⅳ期肺鱗癌患者采取PD-1抑制劑信迪利單抗進行免疫治療能夠顯著加快癌細胞程序性死亡[11]。

本文研究結果顯示，兩組患者治療后的疾病控制率大致相當，差異無統計學意義（P>0.05）；但觀察組患者的循環腫瘤細胞陽性檢出率明顯較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05）；CD4+、NK 細胞活性等免疫指標值明顯較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）；SCL-90 量表評估顯示，觀察組在多個評估項目（焦慮、軀體化及強迫狀態）上的評分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。說明在晚期NSCLC 化療患者中，使用信迪利單抗注射液進行免疫治療有確切療效，能夠有效下調循環腫瘤細胞水平，并改善機體免疫功能及心理健康狀況，該觀點與張偉萍等[12]報道存在較大相似度。分析原因，信迪利單抗注射液為我國自主研發的PD-1 抑制劑，具有高度的靶點占位率以及親和力，給藥后可通過增強免疫細胞在腫瘤病灶中的浸潤能力，激活機體免疫應答機制，加速腫瘤細胞凋亡，強效殺滅循環腫瘤細胞；同時其還可與機體內PD-1 相結合，有效減輕機體免疫抑制效應，通過增強T 細胞活性，提高機體免疫力，達到免疫監視癌細胞以及殺滅癌細胞等作用，對于患者治療后心理健康狀況的改善有積極意義；從不良反應發生率上看，研究組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示信迪利單抗治療安全性高，同時不增加總不良反應發生率，是手術、化放療后腫瘤治療的重要輔助手段，應用安全性高。而至于其疾病控制率與單純化療治療大致相當的原因，猜測可能與研究所選樣本量較少有關，對此有待今后增加樣本量進一步探討證實。

綜上所述，對晚期NSCLC 患者使用信迪利單抗注射液進行免疫治療效果確切，能夠明顯下調循環腫瘤細胞水平，增強機體免疫力，并且一定程度上對改善患者的心理健康狀況，有利于患者預后，值得臨床應用。