多模態影像學評估頸動脈粥樣硬化易損斑塊藥物治療進展

譚玉婷，黃 磊，張怡嬋，鄧文惠，劉天舒，何書坤，白 瑩，張 麗，謝明星，王 靜

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院超聲醫學科 湖北省影像醫學臨床醫學研究中心 分子影像湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430022)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊因血管內血流動力學改變、內皮細胞損傷致動脈壁內-中膜層脂質相關崩解壞死物沉淀與變性而形成。易損斑塊與心腦血管事件發生密切相關[1]，其內存在新生血管、出血、炎癥反應、壞死脂質核心(lipid-rich necrotic core，LRNC)及薄纖維帽等，且體積負荷較大[2]。頸動脈位置表淺，是多模態影像學評估全身AS及斑塊易損性的良好窗口。隨著非手術治療頸動脈易損斑塊的開展，量化評估斑塊進展或消退成為臨床關注重點：抗凝、降脂治療后，部分斑塊易損特征可發生變化，影像學隨訪及量化評估有助于臨床及時優化治療策略，實現精準個體化治療及風險分層管理。

1 斑塊內新生血管

斑塊內新生血管自身結構及功能不成熟，且其外周缺乏結締組織支撐，易破裂出血而導致心腦血管事件[3]，故可作為反映斑塊表型和/或易損性變化的可靠指標及監測藥物治療后斑塊變化的重要窗口。

1.1 超聲造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS) CEUS是可視化斑塊內新生血管的可靠方式，能以半定量分級或定量的時間-強度曲線評估斑塊內新生血管[4-5]，斑塊內流動的點、線狀增強信號與頸動脈內膜剝脫術(carotid endarterectomy，CEA)后斑塊病理染色所示新生血管具有良好相關性[6]。一項動物研究[7]以CEUS定量評估他汀類藥物治療20周后頸動脈斑塊內新生血管的消退情況，發現實驗組斑塊內CEUS峰值強度(peak intensity，PI)顯著低于對照組。基于CEUS隨訪評估他汀類藥物治療頸動脈斑塊內新生血管的前瞻性研究[8]結果顯示，治療2年后斑塊CEUS的PI顯著下降。ZHU等[9]以CEUS評估他汀類藥物穩定頸動脈易損斑塊療效的研究表明，治療半年后8例患者斑塊內新生血管分級下降。

1.2 增強MRI(contrast enhanced MRI，CE-MRI) CE-MRI“亮血”及“黑血”脈沖序列能夠可視化斑塊內新生血管，可根據斑塊ROI增強曲線的曲線下面積(area under the curve，AUC)定量評估其內新生血管密度并隨訪藥物治療效果[10]。LOBATTO等[11]以CE-MRI觀察脂質體包裹的磷酸潑尼松龍(liposome-encapsulated prednisolone phosphate，L-PLP)對兔模型斑塊新生血管的影響，發現隨L-PLP注射時間延長，反映斑塊內新生血管密度的AUC逐步下降，提示L-PLP具有抗斑塊內新生血管生成作用。CE-MRI還能提供反映對比劑在血管內、外轉運效率的藥代動力學參數，如容積轉運常數(volume transfer constant，Ktrans)可用于定量評估頸動脈斑塊內新生血管經強化降脂治療后的變化[12]。DU等[13]發現，較長時間的他汀類藥物治療與Ktrans降低有關。

1.3 CT血管造影(CT angiography，CTA) 目前以頸動脈多排螺旋CTA(multi-detector CTA，MDCTA)評估斑塊內新生血管的研究相對較少。已有研究[14]結果表明，MDCTA可用于檢測和量化斑塊內新生血管，且斑塊增強程度與新生血管密度成正比。

2 斑塊內炎癥反應

炎癥反應參與AS進展所有階段，包括早期募集巨噬細胞、攝取氧化脂蛋白轉化為泡沫細胞和晚期刺激各類細胞分泌金屬蛋白酶基質、分解侵蝕斑塊及促進斑塊失穩。

2.1 PET/CT18F-FDG PET/CT顯像可準確檢測示蹤劑摩爾濃度，已廣泛用于量化評估頸動脈斑塊內炎癥反應。CD68和CD45抗體標記的炎癥細胞與斑塊18F-FDG攝取量呈正相關，故斑塊18F-FDG攝取量可作為替代標志物用于評估斑塊內炎性細胞負荷[15]。18F-FDG PET/CT顯像軸向單層圖像所示頸動脈斑塊最大標準攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)可用于隨訪觀察藥物療效。CALCAGNO等[16]應用18F-FDG PET/CT評估白三烯A4水解酶(leukotriene A4 hydrolase，LTA4H)抑制劑減輕兔血管斑塊內炎癥的效果，結果顯示LTA4H抑制劑可顯著降低斑塊SUVmax。TAWAKOL 等[17]應用18F-FDG PET/CT觀察發現，相較于低劑量，高劑量他汀類藥物可顯著降低斑塊18F-FDG攝取量，即迅速減輕斑塊內炎癥反應。JARR 等[18]利用18F-FDG PET/CT比較聯合與單一降脂療法治療頸動脈斑塊的療效，發現聯合降脂治療后斑塊18F-FDG攝取明顯降低。

2.2 MRI分子影像學 分子影像學是實現靶向成像的重要步驟，也是未來醫學影像學的研究熱點。作為MR對比劑，超小型超順磁性氧化鐵顆?？稍隗w內與斑塊內巨噬細胞表面清除劑受體結合而實現靶向斑塊炎癥反應成像[19]。CHAN等[20]針對P-選擇素和血管細胞黏附分子-1所構建的雙靶向氧化鐵微粒智能MRI分子探針，可表征載脂蛋白-E缺陷小鼠頸動脈斑塊的易損性，并定量反映頸動脈斑塊炎性活動程度。REIMANN等[21]以彈性蛋白和氧化鐵雙分子探針MRI成像監測他汀類藥物穩定小鼠動脈斑塊的效果，發現該技術可用于檢測和量化評估斑塊炎癥負荷及隨訪療效。

3 斑塊內LRNC

AS斑塊內LRNC主要為膽固醇晶體、巨噬細胞、炎性細胞碎片及鈣顆粒的異質性組合。作為斑塊易損性的重要特征之一，LRNC越大，則斑塊纖維帽越易破裂而使LRNC暴露于高速動脈血中，引發一系列血栓栓塞級聯反應，導致心腦血管事件發生[22]。

3.1 MRI MRI可量化斑塊內LRNC，為篩選適合接受強化降脂治療患者提供影像學依據。根據T1WI呈高信號、時間飛躍法(time of flight，TOF)圖像呈等信號可識別斑塊內LRNC，并將其與斑塊內出血灶進行區分[23]。有學者[24]將T1WI與四點Dixon梯度回波序列圖像進行配準，并將脂肪分數和每個體素的R2*值映射至頸動脈斑塊，通過與組織病理學所見對比證實其可準確量化斑塊內LRNC。ALKHALIL等[25]對經他汀類藥物治療3個月后的頸動脈斑塊患者行MR檢查，發現LRNC百分比從10.3%降至7.4%。ZHOU等[26]的MRI薈萃分析結果表明，經他汀類藥物治療1年，斑塊LRNC體積明顯縮小[27]。

3.2 CTA 臨床實踐中，CTA廣泛用于評估全身動脈情況及動脈硬化分期，且對部分血管(如冠狀動脈)較MRI更加可行。HIGASHI等[28]對比術前頸斑塊CTA三期圖像特征與CEA術后組織學所見，發現CT增強早期結合延遲期數據識別斑塊LRNC的效果最佳，但斑塊內出血灶與LRNC的CT值存在重疊，CTA鑒別二者效能較差。

4 斑塊體積負荷

斑塊體積(plaque volume，PV)代表斑塊總負荷，其包含了斑塊縱向和周向變化參數，可更全面地反映斑塊進展或消退程度，并與斑塊易損性及隨后的缺血事件顯著相關。

4.1 三維超聲(three-dimensional ultrasound，3D-US) 3D-US可從不同角度和平面觀察頸動脈斑塊，并提供PV量化參數，可行性及再現性良好。與斑塊厚度相比，以PV負荷量化評估藥物療效更具優勢，可作為評價降脂藥物治療斑塊劑量和療程的指標，且能有效減少斑塊消退臨床試驗的樣本、持續時間及成本。SONG等[29]以自動單掃描3D-US技術測量頸動脈PV并與CTA結果進行比較，發現其間具有良好相關性。CHEN等[30]應用3D-US評估以中等劑量他汀類藥物(每日阿托伐他汀10～20 mg)減緩頸動脈斑塊進展的可行性，發現試驗組頸動脈PV消退更快。薈萃研究[31]發現，3D-US觀察顯示降脂藥物治療3個月后PV負荷已顯著下降，而二維超聲所見斑塊厚度消退平均時間為19.7個月。

4.2 MRI MRI用于隨訪、量化評估頸動脈PV具有較大優勢。MIGRINO等[32]以MRI監測27例頸動脈斑塊患者服用他汀類藥物6個月的PV變化，發現試驗組頸動脈PV顯著縮小，且其程度與治療持續時間呈正相關。GOTTLIEB等[33]應用MRI研究發現，以他汀類藥物治療12個月后，雖然高、低劑量組PV負荷均有降低，但高劑量組降低幅度更大。

4.3 MDCTA 以MDCTA監測藥物治療易損斑塊效果的研究較少。van GILS等[34]前瞻性以MDCTA隨訪頸動脈斑塊患者5年，發現他汀類藥物治療后PV隨時間推移而減少，為積極管理脂質及以他汀類藥物長期治療AS斑塊患者提供了重要依據。

5 小結與展望

量化評估AS斑塊內新生血管、炎癥反應、LRNC及體積負荷既是隨訪觀察藥物療效的依據，也是未來前瞻性以影像學引導治療藥物試驗的監測指標，但單一影像學方法無法全面評估頸動脈斑塊易損性及AS進展。CEUS能夠可視化動態評估斑塊內新生血管變化，其主要優勢在于不損傷肝腎功能，但難以用于檢測冠狀動脈等深部動脈內斑塊。PET/CT顯像中，斑塊內炎癥細胞攝取18F-FDG的特性使其可用于表征斑塊內炎癥反應，但不可忽視該示蹤劑的潛在風險及輻射暴露。CT、MRI是作為評估易損斑塊內LRNC的主要成像技術，但MR檢查時間、價格成本及小血管搏動偽影等問題有待解決。CT、MRI及3D-US均可用于評估斑塊PV，但因技術成本較高且操作復雜，目前尚未廣泛用于臨床。通過合理應用多模態影像學方法全面量化評估頸動脈易損斑塊藥物治療后的變化有助于了解全身AS程度，進一步優化心腦血管事件風險分層，指導進行預防性治療，獲得結合斑塊形態及內部成分、優于依據單一動脈狹窄程度的預測不良心腦血管事件風險模型。

未來多模態血管成像技術研究將有利于臨床治療AS易損斑塊，有望為個體化診療易損斑塊及評估預后提供新的方向。利用基于超聲、MRI、PET/CT的靶向遞送系統可將藥物對比劑或放射性示蹤劑直接靶向于斑塊表面或內部特定受體，以實現診療一體化。隨著納米載體成像技術的發展，表面積與體積比良好、膠體大小適宜并具備生物相容性和緩釋特性的納米顆粒，將成為靶向AS斑塊成像和治療的最有前途的載體之一[35]。