2型糖尿病患者血清尿酸水平與心血管事件相關性的性別差異

常湛 胡淑國 王瑞英 王麗慧 何金花 李娟

(1石家莊市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科 河北省糖尿病基礎醫(yī)學研究重點實驗室 石家莊市糖尿病精準治療技術創(chuàng)新中心，河北 石家莊 050000；2河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院內(nèi)分泌科)

2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率逐年升高，其并發(fā)的心血管疾病(CVD)極大影響了患者的生活質(zhì)量和壽命。高尿酸血癥(HU)在T2DM 患者中的發(fā)病率明顯高于普通人群，可能是T2DM患者CVD風險增加的一個重要原因〔1〕。尿酸在人體血漿中是重要的抗氧化劑，60%的尿酸具有清除自由基的功能。但尿酸升高到一定程度，例如達到HU水平時，尿酸的抗氧化能力則被氧化應激所掩蓋，從而導致CVD的發(fā)生〔2〕。已有研究證實，血尿酸(SUA)水平升高與CVD發(fā)生有密切聯(lián)系〔3〕，HU患者的CVD風險是正常尿酸水平者的1.5～3.0倍〔4〕。同時基礎研究也證實，HU可引起或加重動脈粥樣硬化，從而導致CVD的發(fā)生、發(fā)展〔5〕。

高SUA作為CVD的危險因素，兩者之間的因果關系一直存在爭議。一些前瞻性研究顯示〔4，6～11〕，SUA水平與全因死亡和心血管死亡均顯著相關。而一項來自英國地區(qū)的大型前瞻性研究顯示SUA與主要冠心病事件的風險呈正相關，然而在充分調(diào)整了混雜因素后，SUA與主要冠心病事件之間的因果獨立關系不再顯著〔12〕。在關于T2DM患者的研究中，一項納入了2 726例門診患者的隊列研究顯示，SUA水平升高與心血管相關死亡顯著相關，在調(diào)整危險因素之后，兩者之間仍獨立相關〔13〕。而一項對于澳大利亞社區(qū)1 294例T2DM患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，SUA不是CVD或全因死亡的獨立預測因子〔14〕。關于性別之間的差異，同樣存在爭議。一項meta分析結(jié)果表明〔15〕，與男性相比，女性SUA升高導致心血管死亡的風險更大。然而，一項基于高血壓人群的研究卻發(fā)現(xiàn)SUA與心血管事件之間的關系沒有性別差異〔16〕。因此，鑒于在T2DM患者中SUA水平與心血管事件之間的關系及性別之間的差異仍不確定。本文旨在探討T2DM患者中SUA水平與心血管事件相關性的性別差異。

1 對象與方法

1.1對象 收集2012年1月至2018年12月在石家莊市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診及住院的T2DM患者共3 332例，失訪305例，3 027例進行了至少一次隨訪。3 027例患者中，男1 846例(61%)，平均年齡(53.3±13.2)歲，按SUA四分位組分組，分別為Q0組(SUA<298 μmol/L)、Q1組(SUA≥298 μmol/L且<352 μmol/L)、Q2組(SUA≥352 μmol/L且<424 μmol/L)、Q3組(SUA≥424 μmol/L)；女1 181例(39%)，平均年齡(60.1±11.6)歲，絕經(jīng)期女性占 82.7%，按SUA四分位組分組，分別為Q0組(SUA<264 μmol/L)、Q1組(SUA≥264 μmol/L且<318 μmol/L)、Q2組(SUA≥318 μmol/L且<387 μmol/L)、Q3組(SUA≥387 μmol/L)。患者平均隨訪30.9(18.4，49.5)個月，隨訪期間共發(fā)生心血管事件324例(男199例，女125例)，其中心血管相關死亡10例，非致死性心肌梗死54例，非致死性腦卒中125例，需要住院治療的135例。T2DM的確診依據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)關于 T2DM 的診斷標準〔17〕。

1.2方法 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、冠心病病史、高血壓史、糖尿病病程、身高、體重、血壓，計算體重指數(shù)(BMI)、平均動脈壓。收集就診當日或入院次日清晨采血的實驗室資料，包括空腹血糖(FPG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐、SUA、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)。FCP測定采用電化學發(fā)光法；HbA1c采用高壓液相法測定；血糖、血脂、SUA、肝腎功能測定采用奧林巴斯AU640全自動生化分析儀。估算的腎小球濾過率(eGFR)采用中國改良簡化的MDRD 公式計算：eGFR = 175×(血肌酐)-1.234×(年齡)-0.179×(0.79女性)〔18〕。改良的胰島素抵抗指數(shù)〔HOMA-IR(CP)〕=1.5+FPG×FCP/2 800〔19〕。

冠心病病史定義：既往有心肌梗死病史、冠狀動脈重建術史或行冠狀動脈造影明確冠狀動脈狹窄大于50%，符合任意一項為陽性。吸煙史定義：正在吸煙或既往吸煙而目前已戒煙。絕經(jīng)期定義為在過去12個月或卵巢切除術后完全沒有月經(jīng)周期。

通過電話隨訪及查閱2020年1月30日之前患者的門診就診記錄、住院記錄和死亡記錄(心血管事件均由石家莊市第二醫(yī)院或省內(nèi)三級醫(yī)院心血管專科醫(yī)生確診)來進行回顧性分析。本研究的主要終點是發(fā)生心血管事件，對于未發(fā)生心血管事件的患者以最后一次就診記錄為隨訪終點。心血管事件定義為：心血管相關死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和需要住院治療的疾病(包括心力衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、心律失常)。

2 結(jié) 果

2.1男女不同SUA水平患者一般資料比較 女性：隨著SUA水平的升高，BMI及HOMA-IR(CP)升高，eGFR降低，除Q1、Q2組HOMA-IR(CP)差異無統(tǒng)計學意義外，各組兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Q3組高血壓史和心血管事件發(fā)生率顯著高于其他3組(P<0.05)。Q0組冠心病病史率顯著低于其他3組(P<0.05)。Q3組LDL-C水平顯著低于Q1、Q2組(P<0.05)。男性：Q3組年齡及eGFR顯著低于其他3組(P<0.05)，BMI及HOMA-IR(CP)顯著高于其他3組(P<0.05)。Q0組BMI顯著低于Q1、Q2組(P<0.05)，LDL-C水平及平均動脈壓顯著低于Q3組(P<0.05)，高血壓史顯著低于其他3組(P<0.05)，eGFR及HbA1c顯著高于其他3組(P<0.05)。Q3組高血壓史顯著高于Q1組(P<0.05)，Q2組eGFR顯著低于Q1組(P<0.05)。見表1和表2。

表1 女性SUA四分位數(shù)分組一般資料比較

表2 男性SUA四分位數(shù)分組一般資料比較

2.2心血管事件累計發(fā)生風險分析 女性Q3組心血管事件累計發(fā)生風險最高，各組之間有統(tǒng)計學差異(Log-rank檢驗，P=0.012)。男性患者心血管事件累計發(fā)生率在SUA各分位數(shù)組之間無統(tǒng)計學差異(Log-rank檢驗，P=0.302)。見圖1。

圖1 單因素分析中SUA四分位組心血管事件累計發(fā)風險

2.3SUA與心血管事件相關性分析 隨訪女性患者1 181例，其中發(fā)生心血管事件共125例(10.6%)，調(diào)整年齡、既往高血壓史、糖尿病病程、LDL-C、HbA1c、BMI、吸煙史、既往心血管疾病史、痛風史、HOMA-IR(CP)和eGFR后，SUA水平每增加100 μmol/L，心血管事件風險增加34%〔HR=1.34(95%CI1.07～1.69)〕。與Q0組相比，Q3組風險值最高，各組之間呈現(xiàn)“J”形關系，但未達到統(tǒng)計學意義。隨訪男性患者1 846例，其中發(fā)生心血管事件共199例(10.8%)，調(diào)整年齡、既往高血壓史、糖尿病病程、LDL-C、HbA1c、BMI、吸煙史、既往心血管疾病史、痛風史、HOMA-IR(CP)和eGFR后，SUA水平每增加100 μmol/L，心血管事件風險增加〔HR=1.17，95%CI(0.94～1.44)〕。與Q0組相比，Q3組風險值最高，但各組未達到統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 心血管事件獨立危險因素單因素及多因素COX回歸分析

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)基線SUA水平與心血管事件之間的關系存在性別差異，在女性患者，兩者之間顯著相關，調(diào)整了多種混雜因素之后仍以 “J形”關系獨立預測心血管事件的發(fā)生風險，但是在男性患者中無明顯相關性。

既往研究已經(jīng)證實，SUA與胰島素抵抗、高血壓、腎功能下降顯著相關〔20～22〕，而這些危險因素在動脈粥樣硬化病變及其心血管并發(fā)癥的形成和進展中起著重要作用，尤其是T2DM中〔23，24〕。本研究同樣觀察到隨著SUA水平升高，患者胰島素抵抗更嚴重，高血壓患病率更高，腎功能更差。但是在調(diào)整了這些危險因素之后，女性患者仍顯示出以 “J形”關系獨立預測心血管事件的發(fā)生風險，推測SUA在女性患者中有超出這些危險因素的額外作用。

Fang等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了幾個混雜因素后，女性高SUA與動脈硬化風險增加有關，但男性沒有發(fā)現(xiàn)這種關系。這種性別差異可能是女性比男性更易受SUA相關血管損傷的影響〔26，27〕。一項meta分析結(jié)果表明〔15〕，與男性相比，女性中SUA升高導致心血管死亡的風險更大，似乎尿酸濃度升高對女性會導致更高的心血管風險。Kawai等〔28〕通過對高血壓患者的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)SUA水平在調(diào)整其他傳統(tǒng)風險因素或混雜因素后仍是心血管事件的一個重要和獨立的危險因素，但僅在女性受試者中。與這些研究結(jié)論一致，本研究同樣發(fā)現(xiàn)SUA水平與心血管事件的關系存在性別差異。單因素分析時，女性患者中，SUA與心血管事件是顯著相關的。在調(diào)整了多種混雜因素之后，女性患者中仍能呈現(xiàn)出“J形”關系。而男性患者在單因素及多因素分析中均沒有顯著相關性。推測首先可能與SUA在男女中水平不同有關，女性絕經(jīng)前所有年齡段SUA水平均低于男性，這歸因于性別相關激素對于SUA的調(diào)節(jié)作用。其次絕經(jīng)后女性SUA水平較絕經(jīng)前升高，SUA水平的變化也可能會影響患者的預后，但是具體的相關機制尚不清楚。

一些研究已經(jīng)報道了不同人群中SUA水平與CVD或總死亡率之間的“J形”關系。在相關心臟研究中，SUA與冠心病、CVD死亡率和全因死亡率的關系在男性患者中是“J形”關系，然而在調(diào)整多種危險因素之后沒有發(fā)現(xiàn)SUA和心血管事件之間的任何關聯(lián)〔29〕。關于高血壓人群的研究中，Kawai等〔28〕僅在女性患者中發(fā)現(xiàn)了SUA與CVD或總死亡率之間的“J形”關系。Verdecchia等〔16〕在高血壓人群中也發(fā)現(xiàn)了類似的“J形”關系，但是沒有性別差異。這些研究納入的人群不同導致了結(jié)果的不同。本研究T2DM 患者中SUA與心血管事件之間也呈現(xiàn)“J形”關系，但僅在女性中。根據(jù)先前的研究報道，尿酸水平的增加可能作為抗氧化劑對心血管疾病有有益的影響〔30〕。本研究結(jié)果可能支持了一定水平的SUA升高對于CVD的有益影響。但是需要更大規(guī)模及更長時間的隨訪研究來確定預防心血管疾病的最佳SUA水平。

隨著SUA水平進一步升高，尿酸的抗氧化作用則被促氧化作用掩蓋，進而導致CVD的發(fā)生。可能和以下機制有關，首先，SUA升高促進LDL-C的氧化，從而促進脂質(zhì)過氧化；并與氧自由基的產(chǎn)生增加有關，從而導致動脈粥樣硬化的進展〔31〕。其次，尿酸可以作為促氧化劑，在降解過程中產(chǎn)生自由基或刺激煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，可能對血管細胞和脂肪細胞有促進炎癥的作用〔32，33〕。動物實驗研究表明，SUA水平升高可能增加血管中趨化因子和細胞因子的表達，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并增加C-反應蛋白的表達〔34，35〕。關于低SUA水平組患者心血管事件發(fā)生風險增高，可能與SUA濃度偏低而導致了抗氧化能力降低有關。生理水平的尿酸是一個重要的抗氧化劑，對人類血清中清除自由基的貢獻高達60%〔2〕。尿酸水平升高可能提供一種代償機制，以抵消與動脈粥樣硬化相關的氧化損傷〔35〕。

本研究有幾個值得考慮的優(yōu)勢和潛在局限性。主要優(yōu)勢是大樣本量、心血管事件的可靠評估，標準化方案。而且對于納入人群按性別分別進行了分析。局限性在于是一個回顧性單中心研究，隨訪時間較短，納入人群為門診及住院患者，因此不能適用于社區(qū)等更為廣泛的人群。進一步研究應通過更大規(guī)模及更長時間的前瞻性研究確定發(fā)生心血管事件風險最低的SUA水平。

綜上所述，SUA與心血管事件的關系存在性別差異，在女性中較高及較低SUA水平均會導致心血管事件發(fā)生風險增加，需要更大規(guī)模的前瞻性研究來進一步確定預防心血管疾病的最佳SUA水平。