體重指數與乳腺癌相關性的研究進展

徐凡 陳國棟 張一帆 肖琦 張家鑫 高紫聞 徐景偉

(吉林大學第二醫院乳腺外科，吉林 長春 130041)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥死亡的主要原因〔1〕。近年來我國乳腺癌發病率已呈現逐年上升趨勢。根據流行病學研究，我國乳腺癌中位發病年齡為45～55歲〔2〕，我國絕經前乳腺癌患者數量越來越多。近年來乳腺癌的發病趨勢因雌激素受體(ER)表達狀態存在著較大差異，各個年齡段的ER陽性乳腺癌發病率都有所增加，尤其是在較低的年齡段。而幾乎各個年齡段的ER陰性乳腺癌發病率呈現顯著下降趨勢〔3〕。目前ER陽性乳腺癌已成為最常見的乳腺癌類型，占所有乳腺癌的75%〔4〕。

過去幾十年來，全球范圍內的超重和肥胖患者數量急劇增加，肥胖引起的合并疾病發病率顯著上升，目前全球有近3成的人群能被歸類為超重或肥胖患者〔5〕，而在中國，改革開放后，肥胖患者數量也在急劇增加，根據國家統計局和國家衛生和計劃生育委員會的數據顯示，從1992年到2015年，超重率從13%上升到30%，肥胖率從3%上升到12%。目前中國肥胖人口總數已超越美國，數量達到世界第一。肥胖癥現在已被歸類為慢性疾病，其特征通常是體重的增加及相關代謝系統的紊亂。肥胖也會導致和加劇各種并發癥，如心血管疾病、高血壓、糖尿病等，同時，肥胖也與子宮內膜癌、結腸癌、食道癌等癌癥的發生發展存在相應的關系。有研究顯示，在美國所有癌癥導致的死亡中，有15%～20%可歸因于肥胖〔6〕。

肥胖和乳腺癌發病率及預后明顯相關，激素受體陽性乳腺癌與肥胖的相關性明顯高于激素受體陰性乳腺癌。而目前已知肥胖能從多個方面影響乳腺癌的發生發展及預后，如社會心理學、胰島素及胰島素生長因子(IGF)-1、慢性炎癥、瘦素及脂聯素、雌激素等。體重指數(BMI)是國際上常用的衡量人體肥胖程度和是否健康的重要標準，主要用于統計分析。BMI=體重/身高的平方(國際單位kg/m2)。世界衛生組織(WHO)關于BMI分類的標準并不適用于中國人群，為此專門制定了中國參考標準，其中<18.5 kg/m2為偏瘦；18.5～23.9 kg/m2為正常；≥24.0且<27.0 kg/m2為超重，而肥胖則被認為≥27.0 kg/m2。據此本文對BMI與乳腺癌之間的相關研究進展進行綜述。

1 BMI和乳腺癌的流行病學關系

對于絕經后的女性來說，較高的BMI與乳腺癌發病率呈正相關，這在多項meta分析中已經得到一致證實〔7～9〕。而對于絕經前的女性來說，部分流行病學研究認為較高的BMI與乳腺癌發病率呈負相關或不相關〔10,11〕。而在一篇meta分析中則顯示，對于絕經前亞洲女性來說，超重和肥胖會增加其患乳腺癌的風險〔12〕。這篇分析的相對缺陷是入組人數相對較少，僅有22 363名個體，優點則是針對亞洲人群進行了專門的分析。在另一篇入組758 592名個體的研究中發現BMI與乳腺癌發病風險呈負相關關系〔13〕。這次研究發現在18～54歲各個年齡段中激素受體陽性乳腺癌與BMI的關聯度均高于激素受體陰性乳腺癌。在25～54歲，BMI與激素受體陰性乳腺癌或三陰性乳腺癌的關系并不一致，或者說沒有顯著的相關性。對年齡段進行分組時發現，年齡越小，BMI與乳腺癌發病率的反比關系越明顯，BMI與ER、孕激素受體(PR)的關聯度也越強。相對于浸潤性乳腺癌，原位癌與BMI的風險關聯更強。也有研究顯示，對于絕經前的女性來說，高BMI可將乳腺癌風險降低10%〔14〕。在分析中國人群時，有研究顯示〔15〕，BMI僅與ER陽性、PR陽性乳腺癌亞型及ER陰性、PR陰性亞型風險增加相關，尤其是在絕經前女性中。但是研究也同時指出，西方國家的大量研究表明，絕經后和絕經前女性的BMI與乳腺癌之間呈正相關和反相關，在亞太國家女性中，BMI與乳腺癌之間的關聯似乎也很強，但是研究相對較少且結果不一致。

與目前已有部分研究表示，體重不足的人群和體重正常的人群相比，應將體重不足作為乳腺癌復發和總體死亡率的危險因素，但探討體重不足和乳腺癌的流行病學關系的文獻相對較少，流行病學關系尚未闡明。

2 BMI與乳腺癌社會心理學之間的關系

從社會心理方面來說，一方面，超重或肥胖的女性對自身健康問題的重視程度較低，一篇meta分析發現，肥胖女性較正常體重女性接受鉬靶檢查的次數較少〔16〕。同時，也有研究發現，BMI隨著收入和受教育程度的增加而降低〔17〕。但是從另一方面來說，在發達國家，越來越多的女性，尤其是年輕女性，為了美麗而過分追求苗條，而在欠發達地區則是由于營養匱乏導致女性身體瘦小，這也從側面證明了乳腺癌與社會發展存在關系。

3 BMI與乳腺癌生物學之間的關系

3.1胰島素和IGF-1 在肥胖癥中，脂肪組織中游離脂肪酸(FFA)、腫瘤壞死因子(TNF)α和抵抗素的釋放增加導致胰島素抵抗和代償性慢性高胰島素血癥的發展。胰島素水平的升高反過來導致IGF結合蛋白(IGFBP)1和IGFBP2的降低。這導致可生物利用的IGF-1水平升高。高胰島素血癥和IGF-1增高均是增加乳腺癌發病風險的潛在因素。胰島素和IGF-1分別通過胰島素受體(IR)和IGF-1受體(IGF1R)發出信號，促進細胞增殖并抑制細胞凋亡〔18〕。體外研究表明，胰島素和IGF-1都會促進細胞增殖并抑制細胞凋亡〔19～21〕。同時，也有大量流行病學證據支持慢性高胰島素血癥會增加癌癥風險的假說〔18〕。部分病例對照研究表明，絕經前和絕經后女性血液中的胰島素濃度升高、風險增加〔22,23〕。

3.2慢性炎癥 在肥胖的情況下，相對于具有抗炎作用的M2巨噬細胞，脂肪組織明顯增加M1巨噬細胞的數量和活性，M1巨噬細胞會分泌大量促炎癥細胞因子，稱為脂肪因子〔24〕，包括白細胞介素(IL)-6、IL-8和TNFα，尤其是IL-6，其C反應蛋白(CRP)可導致全身炎癥反應增高。現已被證明，慢性炎癥和巨噬細胞分泌的IL-6、IL-8和TNFα的增加與乳腺癌發病風險相關〔25〕。慢性炎癥能促進腫瘤細胞活性，這是由于慢性炎癥引起的壞死釋放了活性氧(ROS)并促進了多形核細胞活性的增加。同時，各種轉錄因子也會隨著炎癥反應的增加而增加，從而導致DNA合成核轉錄的過度激活，引起相應的突變〔26〕，這些微環境的改變會促進乳腺癌的發生發展。另外，促炎癥細胞因子的釋放增加會導致胰島素抵抗及高胰島素血癥和IGF-1的增高，從側面促進乳腺癌的發生發展。

3.3瘦素 在肥胖人群中，瘦素的升高和BMI狀態呈正相關〔27〕,目前已經發現，肥胖人群體內瘦素水平的增高與升高乳腺癌發生發展風險相關〔28〕。瘦素會刺激促炎癥細胞因子：IL-6、IL-1、IL-17、TNFα和TGFβ的分泌，從而升高乳腺癌發病風險〔29〕。在ER陽性乳腺癌中，瘦素會通過兩面神激酶(JAK)/蛋白激酶B(AKT)/信號轉導及轉錄激活蛋白(STAT)途徑促進細胞活力和遷移〔30〕。同時，瘦素會抑制脂聯素受體(AdipoR1和AdipoR2)的表達〔31〕。在乳腺癌腫瘤微環境中，瘦素會通過相關的成纖維細胞(CAF)、免疫細胞和正常的鄰近上皮細胞誘導血管內皮生長因子(VEGF)的產生〔32〕。

3.4脂聯素 脂聯素主要由脂肪組織分泌，少量由唾液腺、心臟組織、骨髓分泌，由肥胖患者基因調控，因此循環脂聯素水平與BMI呈反比，肥胖者的脂聯素濃度低于正常體重者，盡管尚未完全闡明造成這種下調的機制。脂聯素可以發揮不同的生物學功能，如刺激肝激酶(LK)B1/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路〔33〕，抑制癌癥細胞增殖，并且還能改善機體的胰島素敏感性，降低胰島素抵抗〔34〕，同時還可以促進P53和B淋巴細胞瘤-2相關X基因(Bax)等促凋亡基因表達，降低癌細胞轉移和浸潤能力〔35〕。還可以降低促炎細胞因子的產生(TNF-α和IL-6)。脂聯素還可以過度刺激自我吞噬從而促進乳腺癌細胞的死亡〔36〕。在亞洲女性中，脂聯素和乳腺癌發生發展呈負相關〔37〕。但最新研究顯示〔38〕，盡管脂聯素是一種公認的抗癌劑，與已有大量證據表明脂聯素在ER陰性乳腺癌中發揮保護作用，促進抗增殖和促凋亡作用，而在ER陽性乳腺癌中則存在爭議，新出現的數據提供了證據，表明肥胖患者的脂聯素在ER陽性乳腺癌中充當了生長因子的作用，放大ER信號傳導，有利于乳腺腫瘤的發生發展。因此可以推測，相對較低的脂聯素濃度不足在ER陽性乳腺癌中引發與ER陰性細胞中觀察到的相同抑制作用。

3.5雌激素 雌激素在乳腺癌發生發展中占據重要地位，尤其是在絕經后乳腺癌中。絕經后，卵巢停止產生雌激素，而脂肪組織則開始成為體內雌激素的主要提供者。當BMI升高時，這意味著身體脂肪組織的升高和產生更多的雌激素，這會促進乳腺癌的發生發展〔39〕。目前大多數研究認為，這是由于脂肪組織中的芳香化酶激活〔40〕。肥胖可能通過芳香化酶轉換雄激素從而加劇雌激素的產生及性激素結合球蛋白的降低，導致循環著未結合的、具有生物活性的雌激素水平升高，從而對乳腺癌細胞的增殖產生重要的促進作用，增加乳腺癌的發病風險。

3.6微生物群落 微生物群落的改變也可能影響胰島素抵抗、IL-6的產生和慢性炎癥反應，從而增加乳腺癌的發病風險〔41〕。

3.7人軟骨糖蛋白(YKL)-40 YKL-40通過白細胞、腫瘤細胞和與腫瘤相關的巨噬細胞分泌，IL-6和低氧也能誘導YKL-40的合成。YKL-40已被證明和乳腺癌的不良預后相關。YKL-40通過上調抗凋亡或增生的促血管生成因子來抵制細胞凋亡并促進惡性細胞增殖。實驗顯示〔42〕，較高濃度的YKL-40與交叉的乳腺癌預后相關。

4 BMI和乳腺癌的預后關系

在采用診斷乳腺癌之前收集的BMI數據時，研究發現，當肥胖或超重患者與正常體重的患者相比，肥胖患者總體死亡率的相對風險度(RR)為1.41(95%CI1.29～1.53)，超重患者RR為1.07(95%CI1.02～1.12)〔43〕。當研究人員采用診斷乳腺癌后<12個月時所收集的患者BMI數據做同樣的對比時，發現肥胖患者的RR為1.23(95%CI1.12～1.33)，超重患者為1.07(95%CI1.02～1.12)。當采用診斷乳腺癌后≥12個月時所收集的患者BMI數據進行分析時，肥胖患者的RR為1.21(95%CI1.06～1.38)，超重患者RR為0.98(95%CI0.86～1.11)。因此可以得出結論，無論何時采集的BMI，較高的BMI使用與較低的總體生存率相關。在對比絕經狀態對總體死亡率的影響上，雖然對絕經前乳腺癌的總體風險評估比絕經后乳腺癌強，但兩者之間沒有明顯的異質性(P>0.05)。研究采用診斷乳腺癌前的BMI時，對于絕經后的女性患者來說，肥胖或超重患者與正常體重的患者相比，其總體死亡率的RR為1.34(95%CI1.18～1.53)。對于絕經前的女性患者來說，其RR為1.75(95%CI1.26～2.41)。另一篇meta分析中也證實，肥胖乳腺癌患者的總體生存率下降了11%，但與絕經狀態無關〔44,45〕。同時多項研究也沒有發現肥胖對于絕經前乳腺癌預后有保護作用，這與絕經前乳腺癌的大部分流行病學觀察結果相反。而在另一篇研究中〔45〕，ER/PR陽性患者的風險比率(HR)為1.31(95%CI1.17～1.46);ER/PR陰性患者的HR為1.18(95%CI1.06～1.31)，兩組之間的差異不顯著(P>0.05)。這說明激素受體狀態在BMI和乳腺癌的預后分析中并沒有體現出明顯的差異性。而當確診乳腺癌后，體重增加也可能影響乳腺癌患者的生存及預后，在一篇meta分析中發現，在乳腺癌患者中，與維持體重相比，體重增加≥5%與總體死亡率顯著相關(HR=1.12,95%CI1.03～1.22,P=0.01)，而當體重增加≥10%時，死亡風險會顯著增加(HR=1.23,95%CI1.09～1.39,P<0.001)〔46〕，在一篇對乳腺癌復發風險的研究顯示，BMI增高也是乳腺癌復發的重要決定因素(95%CI0.163～0.323,P<0.001)〔47〕。

最新在中山大學開展的研究〔48〕，入組了3 891例浸潤性乳腺癌女性患者，并進行了長期隨訪，結果顯示，正常體重組和體重過輕組之間在無病生存率(DFS)及總生存期(OS)之間差異并不明顯(DFSP=0.151；OSP=0.207)，在對年齡以40歲為界限進行分組時發現，年輕患者組僅在OS上產生預后意義(DFSP=0.063；OSP=0.046)。在對腋窩淋巴結轉移陽性的患者組進行分組研究時發現，體重過輕組相對于體重正常組的預后相對較差(DFSP=0.017；OSP=0.014)。目前對于患者的營養狀況和乳腺癌預后方面的大規模數據調查相對缺乏。但是以上研究顯示，對于已經出現腋窩淋巴結轉移的年輕的體重過輕的女性患者給予一定的營養支持是有一定意義的。有幾種可能的機制可以解釋體重過輕患者的預后不良〔48〕，首先，體重過輕的患者生理儲備降低，可能使他們更容易受到不良事件的影響〔49〕；其次，體重過輕的患者對癌癥各種治療的耐受性較差，而且有較高的手術風險；最后，一些BMI相關的危險因素和合并疾病可能在體重過輕的患者中更為普遍，例如營養不良、炎癥、自身免疫性疾病及多器官功能障礙。體重過輕造成的營養不良可能會損害免疫功能和監測。

在分析ER陽性乳腺癌與BMI之間的關系時，將ER陽性乳腺癌患者分為兩組，分別為ER+/PR+;ER+/PR-。在其中一個3 747例非轉移性ER陽性乳腺癌患者的研究〔50〕中，就根據PR狀態和BMI對ER陽性乳腺癌患者進行了分組對比。研究發現在PR陰性乳腺癌患者中，患者的總體生存和乳腺癌特異性生存會隨著BMI變化而變化(分別為P<0.000 1和P=0.02)。但在PR陽性乳腺癌患者中，患者的總體生存和乳腺癌特異性生存并不隨著BMI變化而變化(分別為P=0.36和P=0.46)。這說明，與正常體重相比，體重不足、超重或肥胖的PR陰性乳腺癌患者死亡風險會上升，相反，在PR陽性乳腺癌患者中，無論患者的BMI是多少，死亡風險是相似的。在進行BMI和PR的聯合分析時發現，體重正常的PR陰性乳腺癌患者并不會增加總體死亡率(HR=1.07,95%CI0.78～1.46)。另一方面，在PR陰性乳腺癌患者中，當體重較輕的患者(HR=2.76,95%CI1.40～4.91)；超重的患者(HR=2.02,95%CI1.43～2.81)；肥胖的患者(HR=2.51,95%CI1.67～3.65)與正常體重的PR陽性乳腺癌患者相比會獲得的一個高風險的總體死亡率。進一步分析發現，PR狀態使得超重患者〔HRs比率=1.72,95%CI1.08～2.73；相對危險度(RERI)=0.85，95%CI0.18～1.52〕和肥胖患者(HRs比率=2.03,95%CI1.17～3.50；RERI=1.28，95%CI0.31～2.25)的BMI對于乳腺癌總體死亡率的影響得到了明顯改善。PR狀態也使得體重過輕的患者(HRs比率=7.13,95%CI1.22～135.6；RERI=3.57，95%CI0.25～6.88)的BMI對于乳腺癌特異性死亡率產生了積極改善。因此得到結論:PR狀態改變了BMI與診斷為ER陽性乳腺癌患者預后之間的關系。同時也有兩個缺點，一是入組人群相對較少；二是入組人群均為在加拿大魁北克市一家醫院就診的患者。

在一篇由日本學者發表的文獻〔51〕中，也進行了類似的實驗，首先，明確一點，即亞洲國家人群的肥胖與歐洲國家人群的肥胖之間存在差異，比如，在美國，成年女性的肥胖率已經達到35.5%，而日本則為3.5%。又比如，我國人群的肥胖多以中央型肥胖(腹型肥胖)為主。這個實驗共入組了3 223例乳腺癌患者，均來自愛知縣癌癥中心。同樣也根據PR狀態及BMI對ER陽性乳腺癌患者進行分組對比。得到的結果卻截然相反，在ER陽性、PR陰性組中，體重過輕、正常體重、超重及肥胖的患者之間的預后并沒有明顯差別(P=0.216)；而在ER陽性、PR陽性組中，肥胖患者的預后對比與其他患者明顯較差(P<0.001)。

目前關于肥胖和PR狀態之間的文章或實驗較少，尤其在亞洲國家。但兩個實驗結果相反似乎可以說明肥胖東西方國家人群的影響是存在差異的。同時也提示，PR狀態是可以影響肥胖對ER陽性乳腺癌患者的預后狀況。

PR是研究最多的ER調控基因之一，它介導孕激素在乳腺和乳腺癌發展中的作用〔52〕。與單獨使用雌激素相比，同時使用雌激素和孕激素進行激素替代治療的女性乳腺癌發病率顯著增加，強調了PR在乳腺癌中的重要性〔53〕，當抑制PR表達時可能會導致更具有侵襲性的腫瘤，這說明PR具有抗腫瘤的特性〔54,55〕。研究發現，IGF-1同時也影響PR表達的缺失，在使用IGF-1治療時會顯著降低乳腺癌細胞的PR水平和孕激素誘導的PR活性〔56〕，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT途徑不僅參與肥胖和乳腺癌的關系，同時也參與了由于生長因子導致的PR表達水平的下調。通過增加生長因子信號傳導，可通過PI3K/AKT途徑下調PR的表達〔57〕。PR的這種下調模式不是由于ER的表達水平或活性降低導致的，這說明生長因子對PR表達的調節獨立于ER對PR調節之外。因此PR水平可以反映腫瘤內的生長因子活性，當乳腺癌中PR表達低或為陰性時表明IGF-1活性高。這也同時說明ER陽性/PR陰性的乳腺癌可能表達出高水平的生長因子信號傳導，而ER陽性/PR陽性的乳腺癌不能表達出強烈的生長因子信號傳導。PR陰性或PR低水平表達可能是異常生長因子傳導的標志〔58〕。這似乎使得PR表達狀態在肥胖及乳腺癌發生發展及預后中建立了一定聯系，但是之間的生物學聯系仍然有待探索。

5 BMI和乳腺癌預后因素之間的關系

在探討BMI與絕經后乳腺癌的病理特征時發現，肥胖是與乳腺癌腫瘤大小及腋窩淋巴結轉移率呈正相關〔59〕。當探討BMI與絕經前乳腺癌的病理特征時發現，與絕經后乳腺癌類似，絕經前的乳腺癌患者腫瘤大小及腋窩淋巴結轉移率與BMI呈正相關〔60,61〕。但有研究顯示〔51〕，當腫瘤直徑小于2 cm時，肥胖組和正常體重組之間的預后并不存在差異，當腫瘤直徑為2 cm或更大時，肥胖組的預后較差(P<0.001)。當對患者進行細分時發現，ER陽性乳腺癌組預后較差(P=0.002)，而ER陰性乳腺癌患者組則無明顯差別(P=0.588)。在探討是否存在腋窩淋巴結轉移來分析BMI和預后之間的關系時發現，當腋窩淋巴結轉移為陰性時，肥胖組和正常體重組之間的預后不存在顯著差異(P=0.197)，但當出現腋窩淋巴結轉移時，肥胖組和正常體重組之間預后差異明顯(P=0.030)，同上述相似，僅在ER陽性乳腺癌患者組中發現(P<0.001)，在ER陰性患者組中則未發現相關差異(P=0.83)。目前沒有發現有文章專門探討BMI、絕經前ER陽性乳腺癌和腋窩淋巴結及腫物大小之間的關系。

6 飲食習慣與乳腺癌的預防

BMI可以影響乳腺癌的發生發展及預后，因此從側面探討是否可以通過影響人體的BMI來預防乳腺癌。在影響人體BMI各方面中，飲食習慣是最重要的一個方面。

①水果和蔬菜：水果和蔬菜通常被認為可以預防癌變〔62，63〕。水果和蔬菜中含有的多酚，其潛在作用機理就是抵抗氧化應激和炎癥反應。比如藍莓中的多酚可以通過調節IL-6來影響乳腺癌細胞的增殖活性〔64〕。多酚還可以抑制脂氧合酶(LOX)和環氧合酶(COX)的酶活性，對于調控炎癥細胞因子起重要作用〔65，66〕。某些多酚還可以通過抑制芳香化酶〔67〕或結合ER〔68〕來拮抗雌激素的信號傳導，從而調節乳腺癌細胞的生長。歐洲對癌癥和營養的前瞻性調查(EPIC)表明，大量使用帶葉蔬菜、水果蔬菜和生番茄與乳腺癌發病風險呈負相關關系〔69〕。但在世界癌癥研究基金會(WCRF)中報告，有證據顯示使用非淀粉類蔬菜降低了患乳腺癌的風險，但是作用有限〔70〕。②肉類：食用肉類也可以影響人體的BMI。一項綜合性meta分析評估了肉類和乳腺癌發病風險之間的關系，未經加工的紅肉可使乳腺癌發病風險上升6%；加工過的紅肉可使乳腺癌發病風險增加9%〔71〕。高溫蒸煮會增加潛在的致癌風險，包括雜環胺、N-亞硝酸化合物和聚芳烴的生成〔72〕。③碳水化合物：有關碳水化合物的攝入量和乳腺癌發病風險之間的關系并不是確定的。大多數研究發現，絕經前或絕經后女性碳水化合物攝入量和乳腺癌發病風險并不相關。④飲酒：飲酒和乳腺癌發病風險具有較高的一致性，大量證據表明，無論攝入哪種酒精飲料(啤酒、葡萄酒或烈酒)，酒精攝入量均與乳腺癌發病風險上升相關。在一篇meta分析中發現，對于絕經前和絕經后女性來說，每天攝入10 g酒精時，乳腺癌發病風險分別增加5%和9%〔70〕。酒精可以通過促進上皮-間質轉化、腫瘤生長和轉移來影響乳腺癌細胞的增殖和發展〔73〕。

綜上，大量研究證明，BMI是影響乳腺癌發生發展的重要因素。而當女性處于不同的絕經狀態時，可能是不同的激素或信號通路影響乳腺癌的發生發展。這也證明了BMI與乳腺癌之間關系的復雜性。目前對于這種關系的了解不夠清晰，需要更進一步的研究。絕經前ER陽性乳腺癌患者的比例越來越高，與絕經后女性BMI與乳腺癌之間的流行病學關系已幾乎明確相比，絕經前女性的BMI與乳腺癌之間的流行病學關系并未得到一致承認。隨著發現BMI與ER陽性乳腺癌之間具有更為密切的關系時，進一步的研究也顯得更為重要，比如探討亞洲人群中PR是否也改變了BMI與ER陽性乳腺癌患者之間的預后關系。