帕金森病常見睡眠障礙的研究進展

許葉 王埮 陳志斌 (海南醫學院，海南 ?？?570102)

帕金森病(PD)是世界上第二大神經退行性變疾病，超過98%的患者在疾病過程中會出現非運動癥狀(NMS)〔1，2〕。在NMS中睡眠障礙是最常見的。在一項納入358例PD患者的橫斷面調查研究中顯示，超過30%的PD患者漏報了睡眠障礙〔2〕。在其他研究中，睡眠障礙的流行病學比例甚至高達40%〔1〕。睡眠障礙可以顯著影響患者的生活質量〔3〕。因此作為醫務工作者必須清楚意識到PD患者普遍存在睡眠障礙，這對早期診治存在睡眠障礙的PD患者十分有利。

本文重點介紹了PD患者常見的睡眠障礙，包括失眠、白天過度睡眠(EDS)、睡眠紊亂相關的呼吸障礙(SBD)，SBD包括阻塞性睡眠暫停(OSA)、不寧腿綜合征(RLS)、睡眠周期節律改變和快速眼動(REM)睡眠時期行為異常(RBD)。

1 失眠

失眠指持續存在的睡眠啟動、維持、鞏固障礙或難以擁有一個整體來說高質量的睡眠，這些睡眠無法滿足睡眠需求〔4〕。PD患者通常會抱怨片段化睡眠和早醒，而非睡眠的啟動困難〔5〕。失眠是PD患者最常見的睡眠障礙，發生的概率為30%～80%〔6，7〕。隨著疾病的進展，睡眠的維持障礙也明顯增加〔6〕。導致PD患者失眠的因素是多方面的。PD患者失眠似乎與疾病的病程及患者的抑郁狀態有關〔5，6〕。睡眠調控中樞及生理周期調控中樞有可受到神經退行性變的影響〔7〕，而且PD患者還往往存在多種癥狀，比如夜間運動的減少、肌張力障礙、疼痛、情緒改變和遺尿等，這些癥狀都會影響睡眠〔8，9〕。此外多巴胺能藥物同樣也會影響睡眠。不過其對PD不同疾病階段的具體影響(包括藥物的濃度和作用時間)到目前為止仍然不清楚〔5〕。一般患有失眠的PD患者病程更長，病情進展更嚴重，而且往往存在明顯的平衡功能障礙(如姿勢步態異常)、左旋多巴的開關現象、自主神經功能障礙及幻覺〔5，10〕。另外一個需要考慮的因素就是可能同時并存其他睡眠障礙，比如OSA、RBD和RLS，這些疾病都可以引起睡眠的片段化，導致睡眠治療嚴重下降，進而影響患者的生存質量〔11〕。

睡眠史，包括睡眠日記和同床伴侶的描述對于疾病的診斷十分重要。問卷調查有利于捕獲夜間睡眠紊亂和白天睡眠障礙〔12〕。目前已開發出多種針對PD患者睡眠障礙的調查問卷，其中最常使用的是PD睡眠量表(PDSS)和其第二版PDSS-Ⅱ及PD結局量表中的睡眠量表〔13〕。如果懷疑睡眠障礙疾病為共病，則建議進行多導睡眠監測。

治療PD患者失眠的第一步就是尋找可能導致睡眠障礙的因素。需要評估PD患者潛在的夜間運動癥狀。藥物上可以選擇左旋多巴控釋片或者多巴胺受體激動劑。有一種透皮貼劑-羅替高汀多巴胺受體激動劑可以24 h有效的維持血漿中左旋多巴的水平〔14〕，從而改善患者主觀上的睡眠體驗和客觀上的睡眠結構〔15〕。最近，Seppi等〔16〕發表的針對NMS治療的循證醫學研究顯示右旋佐匹克隆和褪黑素治療PD患者的失眠很有可能有效。非藥物性干預生理周期的方法比如光療也是一種潛在的治療PD患者失眠的無創性選擇〔17〕。有情緒障礙的患者也需要關注和治療。已有證據支持可采用文拉法辛、三環類抗抑郁藥物、認知行為療法和多巴胺受體激動劑普拉克索治療PD患者的情緒障礙〔16〕。

2 EDS

EDS指的是白天難以維持清醒覺醒狀態，導致無意識的睡眠發作或者困倦狀態〔4〕。睡眠發作可以發生在患有EDS癥的患者身上，主要表現為不適當的、無意識的進入睡眠，入睡前可以有輕微的困倦或根本沒有預兆〔4〕。PD患者中EDS發病的概率為20%～75%〔18，19〕。一項多中心縱向研究顯示健康人群和PD患者的EDS發病率大致相似〔20〕，但是隨著疾病的進展，EDS的發病率逐漸上升，而對照組里基本沒有很大的改變。目前已知的有多種因素與EDS有關，比如PD處于何種階段，是否合并有其他睡眠障礙，是否使用了多巴胺能藥物等。Liguori等〔21〕暗示EDS獨立于其他類型的睡眠-覺醒障礙疾病，可能與神經退行性病變累及了參與睡眠覺醒調控的下丘腦和多個腦干神經核團〔22〕。多巴胺能藥物的使用與EDS和睡眠發作密切相關，其中多巴胺受體激動劑報道最多〔23〕。EDS的發病似乎與多巴胺能藥物劑量相關〔20〕。EDS與高齡、PD進展時期、姿勢步態異常、自主神經功能紊亂和情緒障礙密切相關〔18，24，25〕。EDS還會加重運動功能障礙、認知障礙，影響患者的生活質量。數項研究顯示白天嗜睡的程度和夜間睡眠質量無明顯相關性，這提示了PD特異性的神經退行性變對覺醒調控環路和睡眠調控環路的影響是不同的。

Epworth睡眠量表(ESS)是目前常用的篩查工具。電生理檢查是金標準，常用的電生理檢查包括多睡眠潛伏期試驗(MSLT)和覺醒維持試驗(MWT)。EDS 有可能同時患有RLS、OSA和RBD，所以需要進行多導睡眠監測來進一步篩查及鑒別。

要處理EDS需要明確哪些病因是可以干預的。減量或停用多巴胺受體激動劑〔23〕，同時處理同時存在的OSA、RLS和RBD可以有效減少EDS〔26，27〕。定時光療在一項隨機對照研究里已被證實可以顯著提高ESS評分〔28〕。Seppi等〔16〕推斷莫達非尼對EDS可能有用。咖啡因是否有效，目前證據不足，還在研究當中〔16〕。最近的一項研究顯示羥丁酸鈉治療EDS可以顯著提高ESS和MSLT評分。但是該研究的樣本量太小，而且需要多導睡眠圖監測可能存在的治療相關的并發癥〔29〕。這個藥物的使用需要在睡眠專家全面評估后方可使用。

3 SBD

SBD包括OSA、中樞性睡眠呼吸暫停、睡眠相關的肺換氣不足和睡眠相關的低氧血癥。在PD中，OSA是最常見的SBD。PD患者發生OSA的比例在20%～69%〔30，31〕。這種巨大的差異主要與研究方法不同有關，包括不同實驗室所采用的評分體系不同〔32〕。比如目前有3種不同的低氧血癥標準，這就導致普通人群中低氧血癥的評分異常和OSA發病率差異〔33〕。另外充分了解PD患者中OSA的發病機制有利于更好的解釋評分偏差〔32〕。

多導睡眠監測或者家庭睡眠呼吸暫停試驗是診斷睡眠呼吸暫停的重要手段〔34〕。在一項研究里，PD患者可以通過第三代便攜式監護儀實現家庭睡眠呼吸暫停試驗的評估〔35〕。該檢查對于中至重度的OSA有一定的特異性，可用于OSA的診斷，但是試驗結果陰性并不能排除OSA可能〔35〕。

在普通人群中高體重指數意味著發生OSA的危險度增高〔36〕。但是在PD患者中，高體重指數與OSA的嚴重程度并沒有相關性〔37〕。這提示PD患者發生OSA的機制是不同的。PD患者咽喉部肌肉運動障礙導致上呼吸道堵塞可能是導致病人出現OSA的原因〔38〕。有研究顯示左旋多巴對OSA治療有一定的療效〔39，40〕。OSA和EDS及認知功能下降顯著相關〔41〕。PD患者如果合并RBD，其OSA癥狀可能相對較輕，可能與REM睡眠期間的運動增加有關〔42〕。不過同時患有RBD和OSA的PD患者的認知功能損害更加明顯〔42〕。Seppi等〔16〕認為持續氣道正壓通氣(CPAP)對改善睡眠和EDS可能有效。長時間CPAP治療12個月后可以緩解病人的焦慮，改善認知功能障礙和整體睡眠質量〔27〕。替代CPAP治療的方案，比如睡眠使用卡比多巴/左旋多巴控釋片有可能改善PD患者OSA癥狀〔39〕。

4 RLS

RLS是指因為腿部的不適感導致的強烈地想要活動下肢的愿望〔4〕。這種腿部的不適感可能是由于腿部的不活動誘發并加重的，而且活動可以部分緩解這種不適。這種癥狀通常在晚上出現或加重，往往會導致明顯的不適〔4〕。RLS與睡眠周期性腿部運動(PLMS)密切相關，后者往往只是簡單、刻板的腿部活動，這種腿部活動和晝夜紊亂有關〔4〕。有一項系統分析顯示PD患者發生RLS的概率是14%。與沒有接受過藥物治療的PD患者(11%)相比，之前接受過抗PD治療的病人發病率(15%)有輕微的升高〔43〕。一項研究發現RLS與PD的發病率增高有關(在RLS人群中PD的發病率為0.37%，而普通人群里PD的發病率僅為0.13%)〔44〕。Lee等〔45〕提示PD病人中RLS的發展可能與抗PD治療的療程有關。與此結論相似，其他調查研究也同樣認為未治療的PD患者和RLS發病率并沒有直接的相關性〔46〕。還有研究顯示同時患有RLS的PD患者起病時間晚，PD多處于晚期階段，有嚴重的肢體運動障礙、抑郁、焦慮、自主神經功能紊亂和很糟糕的營養狀況〔47，48〕。RLS有可能是導致失眠的潛在原因之一，往往導致入睡困難。除此之外，RLS通常還與PLMS有關，這也導致了睡眠維持障礙，從而使得睡眠質量的惡化，帶來負面的情緒，嚴重影響了患者的生活質量。

Ferini-Strambi等〔49〕最近的文獻回顧發現可能的病理生理學機制包括以下3個假說：(1)考慮到兩者對多巴胺能藥物有類似的反應，PD和RLS有可能擁有共同的病理生理學機制和遺傳學聯系〔50〕；(2)PD患者RLS的發病機制可能與特發性RLS不同；(3)RLS和PD可能是兩種不同的疾病〔49〕。換另外一句話來說就是RLS和PD之間的相關性到目前為止仍不清楚。除此之外，在很多RLS病例(不管是否同時患有PD)中發現RLS的發病與鐵離子貯存減少有關〔51，52〕。

RLS診斷標準在第三版國際睡眠障礙分類(ICSD-3)中已有明確的表述〔4〕。RLS有很多容易混淆的地方，包括非PD所致的肌肉疼痛、腿部痙攣和關節炎。這些需要臨床醫生仔細排除。與PD相關的腿部癥狀比如肢體僵硬和肌張力障礙同樣也會與RLS相混淆〔53〕。

目前有循證醫學證據推薦的是多巴胺受體激動劑(如普拉克索〔54〕、羅替高汀〔55〕、羅匹尼羅〔56〕)及非多巴胺類藥物(如加巴噴丁酯片〔57〕、普瑞巴林〔58〕和第四代鐵劑〔52〕)。不過使用多巴胺受體激動劑在短時間的改善后可能會出現劑量的耐受，需要不斷地增加劑量，甚至會導致癥狀的惡化〔52〕。在這種情況下，多巴胺受體激動劑需要調整為長效多巴胺能藥物或非多巴胺能藥物〔59〕。丘腦底核深部電刺激可以改善PD患者的RLS〔60，61〕。

5 生理節律紊亂

生理節律紊亂主要表現為一個慢性的或反復出現的睡眠紊亂，主要原因是由于生理節律的改變或者機體內在生物鐘和社會制定的睡眠-覺醒周期表不匹配〔4〕。PD本身就容易受到生理節律的影響。PD患者也會經歷運動和非運動癥狀的晝夜波動，即使采用了穩定濃度持續的多巴胺能藥物治療。而且隨著疾病的進展，部分PD患者還會有季節性波動〔62，63〕。這種節律波動潛在的機制目前仍不清楚。也許與神經退行性病變累及了調控睡眠與覺醒的中樞結構。PD特異性的改變也可能影響了下丘腦視交叉上核(SCN)這一中樞節律生發器的傳入信號。例如減少外界光線暴露及視網膜多巴胺能細胞的退行性變也有可能會給SCN傳入的信號帶來負面效應。這些信號對機體參與外界環境晝夜周期的匹配十分重要。而多巴胺能藥物的治療對生理節律的影響往往是雙向的〔64〕。

光線是SCN主要的“授時因子”(同步器)，也是一個直接的預警效應〔65〕。PD患者接受光療可以改善白天的嗜睡癥狀、睡眠的片段化、睡眠質量，減少發作性睡眠和情緒障礙〔28〕，同時也對PD運動癥狀有正性的療效〔66〕。目前在研的治療方案包括定時光療、運動療法和褪黑素。這些治療方法都是有潛在治療價值的，而且價格便宜且非侵入性〔67〕。未來應開展針對PD患者的治療方案優化研究〔51〕。

6 RBD

RBD是一種異常睡眠狀態，表現為在快速眼動睡眠期間反復出現的睡眠相關的異常發聲和或復雜的運動行為。多導睡眠圖提示RBD病人喪失了快速眼動睡眠時期正常的失張力狀態〔4〕。病人往往表現出類似“在夢里表演”的行為〔4〕。一項Meta分析預估中國PD患者RBD的發病率為23.6%，而普通人群為3.4%〔68〕。與此相似的是DeNoPa隊列研究顯示將近25%的PD患者有RBD，相比之下，正常人群發病率僅為2%〔69〕。特發性RBD被認為是a-突觸核蛋白病(如PD和其他相關神經退行性疾病)的前驅癥狀。最近一項大型多中心研究顯示表型轉化(指沒有患PD的受影響個體轉化為PD)概率為每年6.3%，隨訪12年后這個概率上升至75%〔70〕。RBD先于PD發病的中位時間為13年〔71〕，有些病人最早可在PD發病前50年就有RBD〔72〕。RBD目前認為與腦橋延髓參與調控RBD睡眠相關的結構(包括藍斑和藍斑下復合體)功能障礙有關〔73〕。

PD患者出現RBD往往意味著后期預后不良。這些病人發生嚴重運動并發癥、出現幻覺、認知功能障礙及出現自主神經功能障礙的風險明顯增高〔74，75〕。RBD與PD及相關神經退行性疾病關系密切，那些僅有輕微神經退行性表現的50歲以上的RBD特發性患者需注意評估潛在的神經退行性病變風險〔76〕。調查問卷篩查有助于RBD的診斷。常用的量表包括RBD睡眠行為異常篩查問卷(RBDSQ)〔77〕。因RBD類似表現的普遍性，帶有肌電圖描記的多導睡眠記錄分析是診斷的金標準〔78〕。ICSD-3的診斷標準包括睡眠中反復發作的睡眠相關的異常發聲和/或存在復雜的運動行為表現及病人報告生動的夢境〔4〕。需有臨床證據或經電生理學確認這些行為是發生在REM睡眠過程中或者經多導睡眠分析證明病人在REM睡眠時期沒有失張力狀態〔4〕，并且需排除其他可以導致上述癥狀的疾病，如其他睡眠或精神疾病、毒物或者藥物因素〔4〕。

處理RBD最重要的第一步就是保證臥室的安全〔79〕。剔除的病因和可導致病情惡化的因素，包括一些抗抑郁藥物〔80〕。有類似癥狀表現的疾病如嚴重的OSA需要被篩查出來并進行治療〔79〕。直至目前為止，PD患者RBD的治療仍沒有Ⅰ類推薦的有效治療手段〔81，82〕。

綜上，PD相關的睡眠障礙顯著地影響了病人的生活質量。醫務工作者常態化的詢問睡眠狀況有利發現和有效的處理已存在的睡眠障礙。PD患者的睡眠障礙有其獨特的臨床意義。未來的研究當中應該重點關注如何提高PD患者中睡眠障礙疾病的篩查和診斷效率。以發病機制為導向、病人為中心的治療方案將是未來發展的趨勢。