運動對慢性阻塞性肺疾病患者通氣功能障礙的影響

郎蔓 李培君 王婷 劉曉丹 吳衛兵

(1上海體育學院運動科學院，上海 200438；2上海中醫藥大學康復醫學院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續存在、呈進行性發展的氣流受限為特征的可預防、可治療的肺部疾病，臨床通常表現為咳痰喘和呼吸困難等。據報告，中國40歲以上人群患病率已從2008年的8.2%上升至13.7%。并且伴隨著人口老齡化，吸煙率持續升高及空氣污染嚴重等問題，中國COPD疾病負擔將持續增加〔1，2〕。肺作為COPD損害發生的核心部位，其通氣功能即肺與外界交換氣體的能力受到不同程度的影響。同時通氣又作為呼吸的第一步，其功能障礙會導致肺換氣效率下降，可引起不同程度的缺氧和二氧化碳潴留，導致低氧血癥、高碳酸血癥、呼吸困難等癥狀，加重運動能力下降及焦慮抑郁等不良現象〔3～6〕。如何防治和康復COPD，提高患者的肺通氣功能并改善呼吸困難，一直是公共衛生問題的重點。

目前吸入長效支氣管舒張劑或糖皮質激素是臨床最常用治療COPD的方法，除藥物治療外，非藥物治療如肺康復治療在臨床中越來越受到重視。COPD全球創議2020年首次加入了非藥物治療隨訪措施，表示COPD穩定期管理要確保患者維持運動和體力活動，強調在管理呼吸困難時也要堅持運動訓練〔7〕。運動作為肺康復方案至關重要的一環，研究表明運動鍛煉可以改善患者的通氣功能，能夠顯著提高第1s用力呼吸容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC%等肺通氣功能指標，減輕患者呼吸困難癥狀，促進患者體力活動水平和運動能力〔8〕。因此，本文旨在探討COPD通氣功能障礙的影響因素及其運動改善通氣功能的可能機制，為COPD患者運動康復肺功能提供指導和參考。

1 COPD和通氣功能障礙

人體呼吸過程包括外呼吸、氣體運輸和內呼吸三個過程，涉及肺通氣功能和肺換氣功能。通氣功能是肺泡和氣道內的氣體與外界空氣進行交換，而它作為整個呼吸過程的第一步，一直是臨床工作者和科學研究者的關注焦點。通氣功能障礙通常表現為進入肺部的氣體量減少，不足以滿足機體需求。根據原因可分為阻塞性通氣障礙、限制性通氣障礙和混合型通氣障礙。阻塞性通氣障礙是指由氣道阻塞或狹窄引起的通氣量下降，表現為呼氣時氣流受限，流速下降，臨床上表現為FEV1、FEV1/FVC%、最大自主通氣量(MVV)、最大呼氣中段流量(MMEF)等肺通氣指標顯著下降，FVC可在正常范圍或輕度下降〔9〕。限制性通氣功能障礙是指因各種原因導致肺擴張受限所引起的通氣障礙，主要肺功能表現是肺活量(VC)和肺總量(TLC)下降〔10〕。COPD患者主要呈現阻塞性通氣功能障礙，FVC下降多為假性混合性通氣功能障礙〔11〕。在所有肺功能檢查項目中，肺通氣功能檢查是臨床肺功能檢查的基礎，也是首要檢查的方法。COPD全球創議將FEV1/FVC<70%作為診斷COPD的必要條件，將FEV1/FVC、FEV1占預計值作為COPD疾病嚴重程度劃分依據。通氣功能障礙往往會導致患者攝入氣體減少，影響后面的換氣效率。長期性的通氣能力和換氣能力下降會導致COPD患者發生病情急性加重、呼吸困難和呼吸衰竭的可能性增加。同時長期通氣不足也會損害其他器官系統的功能，如夜間低氧發生情況與肺通氣程度呈負相關〔4〕，運動耐受性會隨著通氣功能障礙的加重而不斷下降〔5〕。

2 COPD通氣功能障礙的影響因素

肺通氣過程作為一個肺與外界氣體交換的過程，涉及肺組織和呼吸力學，肺組織結構破壞或者呼吸力學表現不佳都會引起通氣功能障礙。COPD肺病理組織方面以小氣道重塑和肺氣腫兩種為特征〔12〕，呼吸力學方面以外周氣道阻力增高的阻力增大和膈肌功能障礙為主的通氣動力下降為特征〔13〕。肺部病理表現隨即改變通氣動力和阻力，機體通氣不足帶來缺氧，引發肺部炎癥和氧化應激，進一步惡化肺部病理改變，兩者之間形成一個惡性循環〔14，15〕。

2.1肺組織結構破壞 COPD患者通常表現以小氣道重塑和肺氣腫兩種肺組織結構損傷為特征。在長期煙霧刺激下，氣道壁不斷損傷和修復，氣管逐漸狹窄阻塞，加上氣管黏液大量堆積，使患者氣流受限。大量彈性蛋白等細胞外基質被降解，呼吸性細支氣管末端持續擴大形成肺大皰，機體殘氣量增加，使通氣量大幅下降〔12〕。COPD肺組織的病理與中性粒細胞、巨噬細胞等炎性細胞不斷釋放蛋白酶及機體抗蛋白酶含量不斷下降有關。

中性粒細胞和巨噬細胞等炎性細胞長期浸潤于肺組織，不斷分泌釋放中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、基質金屬蛋白酶(MMPs)等〔12〕誘導肺組織的破壞。這些蛋白酶可以消化肺組織的彈性蛋白、細胞外基質和組織連接蛋白、促進炎性細胞因子聚集、促進黏液分泌、刺激氣道纖維化等〔16，17〕。Vignola等〔18〕通過對COPD患者進行高分辨率CT和痰誘導，發現COPD患者痰中NE活性與肺通氣功能及氣道結構的改變呈明顯的相關性。曾春芳等〔19〕發現COPD患者肺組織中NE、MMP-12的蛋白表達較非COPD組明顯增強，且兩者與肺功能指標(FEV1%，FEV1/FVC%)呈負相關?？沟鞍酌赶到y有α1抗胰蛋白酶(AT)、組織金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)等。α1-AT是NE的最強抑制劑，TIMPs是MMP的天然抑制劑〔12〕。王嘉等〔20〕通過對COPD患者和健康對照組血清中蛋白酶和抗蛋白酶的表達水平進行比較，發現不管是急性加重期還是穩定期，COPD組病人中NE、MMP-9的血清水平都顯著高于健康對照組，α1-AT、TIMP-1的血清水平都顯著低于健康對照組，且α1-AT與FEV1%呈正相關，與殘氣量/TLC呈負相關，TIMP-1在急性加重期與FEV1%呈負相關。此外α1-AT可被MMPs降解，而TIMPs可被NE降解〔15〕。上述研究提示了各蛋白酶之間起協同或拮抗作用，參與了小氣道重塑和肺氣腫過程，而肺組織病變使機體氣管狹窄阻塞，氣體流速下降，肺部殘氣量增加，通氣功能發生障礙。

2.2通氣阻力和通氣動力失衡 COPD患者通常表現為以小氣道阻力為主的通氣阻力增高和以膈肌功能喪失為主的通氣動力下降。已知平靜呼吸時，吸氣是主動運動，呼氣是肺依靠本身的回縮力量完成的被動過程，用力呼氣時，呼氣肌才參與呼氣過程。在呼吸過程中，肺通氣的動力需要克服阻力才能實現肺通氣。呼吸肌是產生呼吸所需壓力的動力源，其持續節律性的收縮舒張保證了通氣的進行。呼吸肌由膈肌、肋間肌、頸部肌和腹肌組成。其中膈肌提供吸氣所需動力的50%以上，因而是最重要的吸氣肌，其結構功能改變直接影響呼吸運動〔13〕。肺通氣的阻力包括肺彈性組織的彈性阻力和以氣道阻力為主的非彈性阻力。生理狀態下，小氣道阻力占氣道總阻力的比重較小，而病理狀態下，COPD患者總氣道阻力、中心及外周小氣道阻力可明顯增加，其中外周小氣道阻力增高占主要地位〔21〕。

氣道阻力是指氣流通過呼吸道所產生的摩擦力，氣道阻力增高常提示氣道狹窄所致的氣流受限。與健康對照組相比，COPD組的總氣道阻力、中心氣道阻力、外周氣道阻力和彈性阻力均顯著性增高，且總氣道阻力、外周氣道阻力和彈性阻力與用力肺活量占預計值(FVC%Pred)、FEV1%占正常預計值(FEV1/Pred%)、FEV1/FVC%、最大自主通氣量占預計值(MVV%pred)、最大呼氣中期流量占預計值(MMEF%pred)等肺通氣功能呈顯著負相關〔22〕。近年發展迅速的脈沖震蕩法在臨床上多用于測定氣道阻力。張攀等〔14〕通過對COPD和健康人群進行脈沖振蕩法、肺通氣功能檢查和高分辨率CT檢查，發現外周阻力除與肺通氣功能指標有較強的相關性外，與氣管壁增厚程度和肺氣腫程度也存在顯著正相關，提示COPD患者肺組織病變加重，氣道阻力則會明顯增加，阻力增加的程度反映了通氣功能障礙的嚴重程度。張翔等〔23〕探索COPD急性加重患者經過治療后氣道阻力變化特點，發現急性加重患者經治療后全氣道阻力下降，氣流受限越重患者治療后外周氣道阻力改善越明顯，提示COPD患者肺通氣功能惡化與氣道阻力增高有關。

呼吸肌的結構破壞、力量或耐力喪失會導致機體通氣不足。膈肌作為重要的呼吸肌，有研究表明，COPD患者存在代償性的膈肌肌纖維轉換以增加膈肌耐力和抗疲勞能力〔24〕。但是由于長期通氣阻力增加，呼吸做功增大，加上氧化應激和全身炎癥的影響，膈肌長度縮短，膈肌形態扁平，最終出現膈肌疲勞甚至萎縮〔13,25〕。膈肌厚度和膈肌活動度都可以表現膈肌的收縮能力，研究表明COPD患者相比健康對照組膈肌厚度和膈肌活動度明顯下降，更低膈肌厚度分數水平即更嚴重膈肌功能障礙的COPD患者均表現出FEV1和MVV下降，膈肌活動度與FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC、MVV%pred、深吸氣占預計值呈正相關〔26，27〕。最大吸氣壓(MIP)、最大呼氣壓(MEP)反映呼吸肌的綜合力量，王鐵軍等〔28〕對COPD患者呼吸肌強度測定顯示，其MIP、MEP僅占預計值的一半左右，顯著低于正常同齡人，且MIP、MEP與其肺通氣功能顯著相關，提示COPD患者肺通氣功能減退與其呼吸肌表現強弱密切關聯。

3 運動改善COPD通氣功能障礙

COPD患者在疾病的各個階段都受益于運動訓練計劃，在運動耐受性和呼吸困難及疲勞癥狀方面都有所改善〔29〕。一項隊列研究表明，中到高強度的定期運動可以延緩肺功能下降〔30〕。在多年臨床研究中，COPD運動干預方式涉及種類較多，包括有氧運動、傳統功法、呼吸訓練、抗阻運動和間歇訓練等。除了單一的運動方式訓練COPD患者，近年來聯合運動干預方案因其更出色的康復效果也擔任著越來越重要的角色。運動改善COPD通氣功能的相關文獻見表 1。

表1 運動改善COPD通氣功能的文獻特征表

3.1單一運動對COPD肺通氣障礙的影響 吳正琮等〔31〕用不同強度的有氧訓練干預穩定期COPD患者觀察訓練前后患者的通氣功能和運動耐力改善情況，發現經過訓練后，所有患者的峰值通氣量等肺通氣功能和運動耐力結果都有了不同程度的改善，且高強度有氧訓練在提高肺通氣功能、改善運動表現方面明顯優于低強度有氧訓練、常規呼吸訓練。彭紅艷等〔32〕通過24 w的太極康復六式干預發現穩定期患者的FEV1、FEV1/FVC明顯提高。賀晉芳〔33〕通過6個月的六字訣呼吸法干預發現治療組治療后FEV1/FVC得到明顯改善。許榮梅〔34〕發現經過90 d負荷深呼吸鍛煉后，訓練組各項肺通氣功能指標均較鍛煉前及對照組明顯改善，差異有統計學意義。祝進梅〔35〕探討了股四頭肌抗阻運動對急性加重期COPD患者肺功能的影響，結果顯示，隨著干預時間的增加，對照組患者FEV1、FEV1%pred、FVC均呈下降趨勢，而運動組患者則呈上升趨勢。Koubaa等〔36〕通過對非吸煙者、吸煙者和水煙者進行12 w的間歇訓練計劃研究發現，兩個吸煙組的FEV1和最大呼氣流量(PEF)得到明顯改善。一項meta分析〔8〕顯示通過有氧運動、抗阻運動及傳統健身功法干預后，COPD患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、FEV1pred%均有增高趨勢。上述研究提示單一的運動方式均可以改善COPD患者的肺通氣功能。

3.2聯合運動方案對COPD肺通氣障礙的影響 近年來聯合運動干預方案也逐漸進入人們研究視野，單一的運動方式已被多種聯合運動方式取代，且聯合運動方式避免患者感覺枯燥乏味，更易調動患者的運動訓練依從性，大大提高了臨床康復效果。毛立偉等〔37〕研究有氧聯合低水平抗阻運動較單純有氧運動對老年COPD患者相關運動能力及肺功能的影響，12 w干預結束后發現兩組在肺通氣功能、運動能力都有顯著改善，聯合運動組各項指標優于單純有氧訓練組。張海云等〔38〕采取有氧訓練、腹式呼吸和抗阻器械訓練干預老年穩定期COPD患者，測定干預前后FVC、FEV1、 FEV1/FVC、 MMEF、PEF等肺通氣功能指標，6 w干預后發現上述各指標明顯升高，疊加抗阻訓練組的肺通氣功能改善情況明顯優于未疊加抗阻訓練組。劉東輝等〔39〕探討了3個月負荷深呼吸訓練聯合有氧運動對老年COPD患者肺功能康復的效果，12 w干預后發現，實驗組的肺功能指標慢呼氣時呼出的最大氣量(SVC)、FVC、FEV1、MVV均有改善，較常規肺康復對照組干預效果，差異有統計學意義。其他研究〔40～42〕也證明了在臨床康復中聯合運動干預方案越來越受重視，未來臨床工作應該以聯合運動干預方案為主，可以極大提高運動康復COPD患者肺功能的作用。

不僅是不同運動方式之間進行聯合干預，現在關于運動康復肺功能的研究不再僅限于單一的運動因素。有較多學者將目光聚焦到其他非藥物治療因素與運動聯合后是否給COPD肺通氣功能帶來額外的效果。通氣功能障礙常常引發低氧血癥，氧療是COPD患者在急性期和穩定期的基礎性治療。有學者研究吸氧與運動聯合康復效果，發現吸氧與運動訓練聯合干預后發現肺通氣功能治療前后有顯著上升，同時患者血氧含量及二氧化碳滯留狀況也得到明顯改善〔43〕。未來研究聯合運動干預方案時，可以把運動與其他非藥物治療因素聯合干預研究，多角度多方位地把運動康復肺功能的作用發揮到最大。

4 運動改善通氣功能障礙的可能機制

4.1運動改善肺組織病理損害 運動改善COPD肺部病理表現可能與運動降低肺部炎癥細胞表達進而改善蛋白酶和抗蛋白酶平衡有關。COPD存在以中性粒細胞、巨噬細胞長期大量浸潤為特征的慢性氣道炎癥〔15〕。Yu等〔44〕發現運動訓練可預防煙霧誘導支氣管肺泡毛細血管通透性增加、肺白細胞浸潤、氣道上皮損傷和黏液分泌過多。Thirupathi等〔45〕發現運動可以遏制煙霧刺激導致的小鼠支氣管肺泡灌洗液中白細胞數量的上升。李寧〔46〕通過9 w的跑臺運動干預COPD大鼠，發現與對照組相比，有氧運動組的通氣肺功能顯著改善，肺組織切片顯示慢性支氣管炎和肺氣腫表現減輕。運動COPD大鼠肺組織中chemerin表達增加，趨化因子樣受體(CMKLR1)和炎癥因子表達下降，而chemerin/CMKLR1具有抗炎作用〔47〕，提示有氧運動改善 COPD 大鼠肺損害與運動抗炎作用有相關關系。研究〔48,49〕發現有氧運動不僅能顯著減少大鼠肺部炎癥參數如中性粒細胞或淋巴細胞，還顯著抑制氣道壁中膠原纖維的積聚和肺氣腫嚴重程度。陳瑋等〔50〕發現有氧運動干預后，COPD患者的IL-17表達水平降低。白細胞介素(IL)-17是Th17細胞分泌的一種細胞因子，通過募集過多炎癥細胞如中性粒細胞和巨噬細胞到達炎癥部位，釋放多種蛋白酶等造成肺組織損傷〔51〕。此外研究還發現運動可以降低大鼠支氣管肺泡灌洗液中NE的水平〔52〕。上述研究提示運動可能通過降低中性粒細胞等炎性細胞的趨化因子，改善蛋白酶-抗蛋白酶平衡從而減輕COPD肺組織病理表現。

也有研究者發現運動改善肺組織病理表現與運動增強抗氧化能力有關。Menegali等〔53〕發現8 w的游泳鍛煉部分改善了長期暴露于香煙煙霧中的小鼠肺泡隔的擴大和破壞，肺泡彈性纖維密度有所增大，并且運動極大地改善了氧化應激參數，肺組織超氧化物生成量顯著下降，超氧化物歧化酶活性顯著增加。Nesi等〔54〕發現預防性體育鍛煉減少了暴露于煙霧的大鼠肺損傷和肺中的氧化應激標志物。一項研究表明〔48〕，在煙霧刺激下有氧運動通過激活核轉錄因子紅系2相關因子(Nrf2)信號通路保護肺組織結構。Kubo等〔49〕通過12 w的煙霧暴露和有氧運動結合干預小鼠，發現有氧運動可以改善吸煙所致COPD的肺氣腫，運動煙霧暴露組小鼠肺組織顯示出比煙霧暴露組小鼠更低的肺泡破壞，更低的肺泡平均線性截距，在支氣管肺泡灌洗液中也顯示出更低的中性粒細胞比值，且運動煙霧暴露組小鼠肺組織中Nrf2和血紅素加氧酶(HO)-1表達增加。HO-1是體內強誘導和高度表達的抗氧化劑，而研究表明Nrf2敲除小鼠NE的活性顯著升高〔55〕，提示有氧運動可能通過增加機體抗氧化能力，抑制中性粒細胞的數量，改善彈性蛋白酶水平從而降低肺組織病害程度。

4.2運動改善通氣阻力與通氣動力 通氣功能是否下降是診斷COPD的關鍵，它與氣道阻力增加關系密切，運動改善通氣功能障礙可能是由于運動可以降低通氣阻力。劉貞、王磊等〔56,57〕探討早期活動對COPD急性加重機械通氣患者的呼吸力學預后的影響，早期活動包括患者意識不清時的被動關節活動和患者意識清醒時的主動關節活動。結果發現治療組較對照組治療后各時間點氣道阻力均下降，肺動態順應性均增加，肺過度充氣狀態和呼吸功能得到明顯改善，表明早期活動可以有效促進呼吸力學系統的恢復。還有研究〔58〕從呼吸力學角度出發探討六字訣對COPD患者肺康復的機制，發現“六字訣”能夠有效改善氣道傳導率，降低氣道阻力，延緩肺功能的進行性下降。有趣的是上述人體試驗證明運動鍛煉可以降低氣道阻力，但是動物實驗結論卻有爭議。Nemmar等〔48〕對C57BL/6小鼠進行兩個月煙霧暴露合并有氧運動干預后，使用強迫振蕩技術測量氣道阻力，結果發現運動訓練顯著抑制了由煙霧誘發的氣道阻力增高。在另一項研究中〔59〕，24 w煙霧暴露合并有氧運動結束后，觀察到運動抑制了由吸煙引起的肺部彈性降低，但是并沒有觀察到運動組與非運動組之間存在氣道阻力的差異。動物實驗結論不一可能原因是煙霧刺激時間不一致，煙霧刺激時間越久，運動對氣道阻力的改善效果越不明顯，側面反映了COPD患者應該盡早進行運動康復。

呼吸肌是呼吸運動的動力泵，改善呼吸肌狀態有利于提高COPD患者的通氣功能。研究證明運動鍛煉可以提高COPD患者膈肌活動度，增強膈肌收縮力量〔60〕，可以增加COPD患者的MIP、MEP，緩解呼吸困難的發生〔34,39〕。但是運動改善呼吸肌表現的機制復雜，目前尚未完全了解清楚。一項為期5 w的COPD患者吸氣肌訓練研究發現訓練前后吸氣肌肉力量和耐力明顯增加，對肋間外肌進行肌肉活檢發現Ⅰ型肌纖維比例增加，Ⅱ型肌纖維維度增大〔61〕，提示運動使呼吸肌肌纖維的大小、比例、結構發生了積極變化。Li等〔62〕通過16 w煙熏和9 w游泳對大鼠進行造模和運動干預，發現游泳運動后的COPD大鼠膈肌強度即膈肌收縮功能較COPD模型組有明顯改善，與正常對照組相比沒有顯著差異；三組大鼠的膈肌呈現不同的組織學形態，在COPD模型組，膈肌縱切面的肌纖維結構不均勻，肌纖維沒有緊密結合在一起，而COPD運動組和對照組的肌纖維排列整齊而緊密，也沒有觀察到間質纖維和毛細血管增生。運動可以降低膈肌的氧化應激，保護膈肌蛋白質降解從而提高呼吸肌功能。一項研究〔63〕發現24 w體育鍛煉對香煙煙霧誘導的COPD模型中膈肌抗氧化典型途徑和金屬蛋白酶活性的影響，實驗小鼠被隨機分為對照組、吸煙組、運動組和運動+吸煙組，結果發現有氧訓練抑制香煙煙霧暴露引起的膈肌消耗，與吸煙組相比，有氧訓練還下調了運動吸煙模型組膈肌中MMP-2和MMP-9，并上調了抗氧化基因表達，如Nrf2和HO-1。除了上述破壞肺組織，加重肺氣腫和小氣道病變之外，MMPs還在骨骼肌重塑中占據著重要地位〔64〕。上述研究提示運動通過改善COPD呼吸肌結構，提升MIP、MEP進而提高肺通氣動力，減輕肺通氣障礙。

綜上，呼吸功能的意義在于進行氣體交換，而氣體交換的基礎有賴于肺的通氣能力。通氣功能障礙是COPD病情加重的基礎，與COPD肺部病理表現和呼吸動力阻力表現不佳有關。運動康復是肺康復的重點，單一形式的運動訓練和聯合運動方案有益于COPD通氣功能的康復，并且聯合運動方案可以最大限度地發揮運動訓練的積極作用。運動可以通過抗炎和抗氧化改善肺組織病變，通過改善膈肌的結構和肌力提升通氣動力，也可以通過降低外周氣道阻力減少通氣負荷。但運動改善機制不局限于以上，且目前大多數機制研究聚焦于有氧運動，未來需要更進一步的關于多種不同運動改善COPD通氣功能的機制研究。