多發性骨髓瘤IgA-κ型轉變為IgG-λ型1例并文獻復習

劉海珠,徐曉涵,邵淑麗△

(1.威海市立醫院中心實驗室，山東 威海 264200;2.濰坊醫學院醫學檢驗學院，山東 濰坊 261053)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種治愈不良的，具有生物異質性的漿細胞疾病。MM特征是骨髓中單克隆漿細胞無限增長，從而產生過多沒有功能的完整免疫球蛋白(Ig)或Ig鏈[1]。這些Ig的積累、異常的單克隆漿細胞與骨髓中其他細胞的相互作用從而產生了一系列問題，包括高鈣血癥、感染、貧血、骨病損、腎衰竭等[2]。MM約占所有血液系統惡性腫瘤的10%，MM之前有一個惰性期，稱為意義不明的單克隆γ病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)，該病無終末器官損害或骨髓瘤特征。MGUS的病因目前尚不清楚，但這種疾病可以發展成有癥狀的MM，每年發展為MM的風險約為1%，危險因素為單克隆蛋白水平高、骨髓漿細胞百分比高、存在IgA單克隆蛋白、游離輕鏈比率異常等。從20世紀60年代初到21世紀初，美國、法國等國家化療加用類固醇(潑尼松或地塞米松)成為治療MM的基礎方案。梅爾法蘭也被用于不適合移植的患者調理化療和治療。近年來，隨著沙利度胺、來那度胺和硼替佐米等新的靶向療法的發展，MM的治療取得了進展，這些新藥物顯著改變了治療策略。本例患者行PCD方案(硼替佐米[3]+環磷酰胺+地塞米松)或VTD方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)方案治療MM的過程中發生一過性輕鏈轉化，由IgA-κ型轉變成IgG-λ型，現將本病例報道如下。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，男，69歲，有胃潰瘍、“高血壓”病史10年余，“腦梗死”10年余，因“無明顯原因胸背部疼痛”入院檢查。腰胸椎MIR檢查顯示：腰椎退變，胸6/8/10錐體壓縮性骨折。入院行“胸6/8/10錐體壓縮性骨折成形術”后出現嘔血、黑便、失血性休克，經升壓、擴容止血等治療后病情逐漸改善。查體呈貧血貌，眼瞼結膜蒼白，心肺未見異常。

1.2實驗室檢查 常規檢查：輕鏈轉變前，中性粒細胞百分比59.8%，轉變后明顯升高(79.0%)，略高于參考值。輕鏈轉變前后，淋巴細胞絕對值均低于參考值。輕鏈轉變前后，紅細胞沉降率、球蛋白均明顯高于參考值；輕鏈轉變后，總蛋白明顯升高，高于參考值；輕鏈轉變后，清蛋白有所下降，略低于參考值。血清體液免疫檢查：輕鏈轉變前后，IgA、β2-微球蛋白、血清KAP輕鏈均高于參考值，IgG、IgM、γ-球蛋白均低于參考值。見表1、2。

表1 常規檢查結果

表2 血清體液免疫檢查結果

骨髓細胞學檢查：骨髓瘤細胞35.50%。流式細胞術：異帶細胞群約占有核細胞的32.46%，表達cKappa，部分表達CD138，弱表達CD27，不表達CD19、CD45、CD117、CD56、CD200、CD20、CD81、cLambda，符合漿細胞腫瘤表型。

FISH檢測:CDND1/IGH隔合基因陰性，1號染色體相關CKS1B基因擴增陽性； IGH基因重排陰性，部分細胞可見3～4個IGH基因信號；IGH/FGFR3融合基因陰性；IGH/MAF融合基因陰性；IGH / MAFB融合基因陰性，部分細胞可見3個MAFB和3～4個GH基因信號，TP53基因缺失陰性，部分細胞可見4個P53和CEP17基因信號；RB-1基因未見異常。

頭部CT：符合雙側基底節區腔隙灶、腦部白質疏松CT體現。頭MRI+MRA：腦內多發腔隙灶表現；符合老年腦、腦白質疏松MRI表現；符合腦動脈硬化MRI表現。

1.3診療經過 綜合以上檢查結果，患者確診為IgA-κ型MM。行“PCD方案”化療1.25周期，2019年1月于天津血液病研究所繼續治療，方案為“VTD”化療0.75周期，一般狀況良好。2019年2月入本院行第3周期治療，方案為“VTD”。 3月11日出院，出院后患者繼續服用阿昔洛韋、來那度胺、司匹林、雷貝拉唑、骨化三醇、碳酸鈣等藥物，無明顯不適。3月15日返院行第4周期第3次萬珂化療，3月18日行第4周期第4次萬珂化療，3月28日行第5周期第1次萬珂化療,4月10日行第5周期第2次萬珂化療，4月17日行第5周期第3次萬珂化療，4月20日行第5周期第4次萬珂化療，當天出院。6月12日入院后予以唑來膦酸抑制骨質破壞，當天出院。定期復查血清免疫固定電泳，結果顯示：2019年8月23日至11月30日患者結果持續無異常；2019年12月13日至2020年7月13日免疫固定電泳顯示為IgG-λ型；之后至今免疫固定電泳結果持續無異常。

2 討 論

MM的顯著特征是異常漿細胞的克隆性增生導致全身性骨髓受累[4]，好發于中老年人[5]，特點是血清中出現克隆性蛋白、骨骼溶骨性破壞、病理性骨折、骨痛、高鈣血癥、貧血等[1-2]。根據MM分泌的Ig類型不同可分為以下類型：IgA、IgG、IgM、IgD、IgE、輕鏈型。輕鏈型又分為κ、λ型。IgG最常見，其次為IgA。目前MM的病因尚不完全清楚，最常見的是Ig重鏈區(14號染色體長臂上)，骨髓內的腫瘤細胞由一群非惡性間質細胞支持，這些間質細胞產生細胞因子，如白細胞介素-6(IL-6)可促進骨髓瘤細胞生長并防止細胞凋亡。在漿細胞病中，MM早期臨床癥狀不一，沒有特異性，誤診率比較高[6]。本例患者為老年男性，腰部疼痛、胸腰椎壓縮性骨折、貧血等均提示可能存在漿細胞疾病。通過骨髓穿刺細胞學及流式細胞學、血清蛋白電泳與免疫固定電泳等檢查，診斷明確。遂進行PCD或VTD方案的化療，經過5個療程，化療結果不滿意，骨髓活檢顯示骨髓瘤細胞比例仍舊較高。在化療的過程中復查免疫固定電泳為IgA-κ型，經過5個療程的化療后結果無異常持續3個月，隨后出現低比例的IgG-λ型單克隆蛋白，持續約7個月。

2014年，國際骨髓瘤工作組(IMWG)修訂了MM的診斷標準，允許使用特定的生物標記物和現代成像工具來診斷MM，并闡明其他幾個診斷要求：MM的診斷需要在骨髓檢查中有超過10%的克隆漿細胞，或活檢證實的漿細胞瘤，或一個或多個惡性腫瘤的生物標記物。本例患者行骨髓細胞學檢查發現骨髓瘤細胞35.5%，表達漿細胞腫瘤表型基因。目前，MM的發病機制并不完全清楚，可能與基因的不穩定性[4，7]、早期遺傳學的改變、細胞因子(IL-6[8]、TNF-α)與骨髓微環境(黏附分子與細胞外基質)的作用相關[9]。近年來，陸續發現MM經常出現雙克隆的骨髓瘤細胞，病例多表現為初診時免疫固定電泳發現兩種M蛋白[10-13]。本例患者與此略有不同，初診時為典型高比例的IgA-κ型M蛋白，總IgG的含量極低，這并不能完全排除發病初期該患者是雙克隆性MM。這可能與IgA-κ型異常克隆的骨髓瘤細胞大量增殖，抑制了其他Ig的分泌有關[14]，治療后IgA-κ型的骨髓瘤細胞被清除，IgG-Lambad型亞克隆才顯現，出現一過性的IgG-λ型轉變。經過規律化療后IgG-λ型也消失。有報道指出50歲以上老年人存在3%的MGUS[15]；本例患者也可能存在IgG-λ型MGUS與IgA-κ型M蛋白共存的情況，后者經化療被抑制后前者顯現出來。究竟一過性克隆型變化的原因是什么，尚有待于進一步探討，還需要更多的病例資料來評估。