柴芩承氣湯聯合西藥治療急性胰腺炎的有效性與安全性的Meta分析*

陳婷婷 高 靜 柏丁兮 劉銳芮 張 浩

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis，AP)是由于暴飲暴食、膽結石阻隔、肥胖等因素導致的胰腺自身消化性疾病，在過去的幾十年中其發病率呈逐年升高趨勢[1]，AP 的總體病死率為5%～10%[2]。嚴重影響了患者的生活質量、增加了家庭及社會的經濟負擔。根據病情嚴重程度AP可分為輕癥急性胰腺炎(Mild Acute Pancreatitis，MAP)和重癥急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis，SAP)2種類型，其中MAP以胰腺水腫為主，臨床較為多見，多為自限性，預后尚可；SAP多為胰腺出血壞死，可伴有一個或多個器官的功能衰竭。AP的治療方式經歷了主張早期積極手術到針對個體化治療的嘗試，目前以去除病因、對癥支持治療及外科手術治療為主，療效較以往提高，但AP的病死率并未得到實質性改善[3]。因此，中醫藥療法逐漸成為AP治療的另一種方式。中醫學將AP歸屬于“胃心痛”“脾心痛”“胰癉”等病癥范疇。近年來，中醫輔助治療方法因其簡、便、廉、驗的特點已成為AP治療中重要且必不可缺的手段[4]。目前，國內使用柴芩承氣湯聯合應用治療 AP 的文獻較多，但其是否真正改善了治療效果和安全性尚不能最終定論，且缺乏此類研究的系統評價分析，為進一步客觀評價其療效和安全性，本研究對現有文獻進行系統評價，旨為臨床運用柴芩承氣湯治療AP提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象性別不限，年齡>18歲，符合相應時期AP(包括MAP和SAP)診斷標準[5-7]。

1.1.2 干預措施試驗組：在常規西醫治療(予禁食、胃腸減壓、抗炎及對癥、支持治療等)基礎上，采用柴芩承氣湯或柴芩承氣湯加減輔助治療；對照組：僅用西醫常規治療。

1.1.3 結局指標主要結局指標：①臨床療效：總有效率。次要結局指標：①并發癥發生率；②主要癥狀：腹痛緩解時間、首次排便時間；③平均住院時間；④實驗室指標：血淀粉酶、CRP變化情況；⑤不良反應發生率。

1.1.4 研究類型隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用分配隱藏和盲法。

1.1.5 排除標準①非中、英文文獻；②重復發表的研究；③關鍵結局數據信息不全。

1.2 檢索策略計算機檢索CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library數據庫，搜集柴芩承氣湯聯合西醫治療AP的隨機對照試驗，檢索日期從建庫至2021年2月。中文檢索詞包括：急性胰腺炎、重癥胰腺炎、柴芩承氣湯；英文檢索詞包括：“acute pancreatitis” “severe acute pancreatitis ”“Chaiqin Chengqi Decoction”。以PubMed數據庫為例。見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，則咨詢第三方協助判斷。文獻初篩在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表期刊及時間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者基本信息等；③偏倚風險評價的關鍵要素；④具體的干預內容；⑤結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價由2名研究者采用Cochrane系統評價手冊中推薦的偏倚風險評價工具獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果[8]。

1.5 資料分析采用RevMan 5.4軟件進行統計分析。計數資料應用相對危險度(RR)為效應指標，計量資料用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)為效應指標，所有分析均計算 95%CI。采用χ2檢驗進行異質性評價(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2判斷異質性大小。若P>0.1，I2<50%，采用固定效應模型進行分析；當P≤0.1，I2≥50%，采用隨機效應模型對文獻進行統計分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析、敏感性分析或只對其進行描述性分析等方法處理。同時，采用漏斗圖進行發表偏倚評價[9]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果初檢共獲得相關文獻2183篇，經逐層篩選，最終納入17個RCT[10-26]，共1572例患者。所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI(n=621)、VIP(n=489)、WanFang Data(n=470)、CBM(n=424)、PubMed(n=64)、EMbase(n=38)、Web of Science(n=71)、Cochrane Library(n=6)。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險分析結果

2.2.1 納入研究的基本特征17項研究[10-26]共納入患者1572例，干預時間為5～14 d，對不同研究方法帶來的不同結局指標進行了匯總。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2.2 納入RCT的偏倚風險分析納入文獻偏倚風險所占百分比,臨床在進行中西醫結合治療某種疾病的試驗時，由于其藥物和費用不同，很難做到盲法，排除盲法外，其余均為低風險或不清楚，因此，亦能滿足分析需要。見圖2。

圖2 納入RCT的偏倚風險分析

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率共納入17個RCT[10-26]，包括1572例患者。異質性檢驗結果顯示I2=0、P=0.74，采用固定效應模型進行Meta合并，結果顯示，柴芩承氣湯組可提高臨床治療有效率[RR=1.19，95%CI(1.14，1.24)，P<0.00001]。進一步根據病情嚴重程度進行亞組分析，亞組結果顯示，柴芩承氣湯組治療可提高MAP[RR= 1.18,95%CI(1.08,1.29),P=0.0002]、SAP [RR=1.19, 95%CI(1.13,1.24),P<0.00001]的有效率。見圖3。

圖3 柴芩承氣湯組與對照組治療總有效率比較的Meta分析

2.3.2 并發癥發生率共納入3個RCT[12,18,26]，包括432例患者。異質性檢驗結果顯示I2=0、P=0.96，采用固定效應模型進行Meta合并，結果顯示，柴芩承氣湯組可減少并發癥發生率[RR=0.41,95%CI(0.23,0.74),P=0.003]。見表2。

2.3.3 腹痛緩解時間共納入5個RCT[12,14,17，18,26]，包括638例患者。異質性檢驗結果顯示I2=0、P=0.78，采用固定效應模型進行Meta合并，結果顯示，柴芩承氣湯組可縮短腹痛緩解時間[MD=-1.22,95%CI(-1.40,-1.04),P<0.00001]。見表2。

表2 各結局指標的 Meta分析結果

2.3.4 平均住院時間共納入4個RCT[17，18,24,26]，包括292例患者。異質性檢驗結果顯示I2=0、P=0.73，采用固定效應模型進行Meta合并，結果顯示，柴芩承氣湯組可縮短平均住院時間[MD=-2.58,95%CI(-3.22, -1.95),P<0.00001]。見表2。

2.3.5 首次排便時間共納入5個RCT[12,16-18,26]，包括664例患者。異質性檢驗結果顯示I2=79%、P=0.0006。經敏感性分析發現楊彩芳等[17]研究對異質性影響較大，分析發現楊彩芳等[17]研究中同時包含了輕癥和重癥胰腺炎，與其他研究納入對象不一致，除楊永宏等[18]僅納入MAP，剩余3個研究[12,16,26]僅納入SAP。去除該研究后再次進行異質性檢驗顯示I2=38%、P=0.19，采用固定效應模型進行Meta合并，結果顯示，柴芩承氣湯組可縮短首次排便時間[MD=-13.63, 95%CI(-16.58,-10.68),P<0.00001]。見表2。

2.4 安全性評價本文共有2篇文獻報道不良反應，其中納入的研究中馮勇等[10]2019報道(62例)結果顯示2組患者不良反應發生率上比較，差異無統計學意義(P>0.05)。高霞[23]2017報道(50例)結果顯示對照組出現腹痛及水腫各2例，柴芩承氣湯組無1例出現不良反應，2組的不良反應發生情況差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.5 敏感性分析和發表偏倚評價

2.5.1 敏感性分析通過不同效應模型轉換進行敏感性分析。結果顯示，合并效應量值差異無統計學意義，說明Meta分析結果較穩定。

2.5.2 發表偏倚評價針對總有效率這一指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示各研究點左右分布基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小。見圖4。

圖4 納入研究發表偏倚的漏斗圖分析

3 討論

中醫學將AP歸屬于“胃心痛”“脾心痛”“胰癉”范疇，病位主要在脾胃肝膽，嚴重者可累及心肺腎，主要病因分為情志不暢、飲食不節、素體虧虛及外感六淫之邪等。其病機演變則為飲食不節致肥甘厚味、酒精等食積聚集，釀生濕熱，內傷脾胃或膽石、蟲積等實邪阻滯使得肝膽失于疏泄，氣機不通，郁而化熱，乘于脾胃。脾胃為氣機升降之樞紐，脾胃升降受阻，氣機郁滯，血行失常，氣血停滯，留而成瘀，進而形成“濕、熱、毒、瘀”蘊結，導致肝膽疏泄失常，脾胃升降失司，氣機阻滯，腑氣不通，不通則痛。其病機關鍵即“濕毒瘀蘊結”“腑氣不通”，治療應以清熱解毒、通腑行氣、通里攻下為基本原則[27]。AP發病機制復雜，其中氧化應激被認為是AP發病機制中的重要調節器，氧化作用與抗氧化作用的失衡能夠加重病情，而抗氧化應激反應相關治療能夠明顯減輕AP患者胰腺損傷及其相關的其他臟器損傷[28]。柴芩承氣湯出自《急腹癥方藥新解》，具有清肝解郁、通腑行氣之功[29]。柴芩承氣湯中生大黃可瀉下攻積、涼血解毒；枳實、厚樸可通腑瀉下。有研究表明，柴芩承氣湯能清除腸道生物屏障，能清除腸源性內毒素、抑制蛋白酶激活和腸道細菌移位，清除血漿和組織內炎性反應遞質和氧自由基，阻斷感染作用，通過抑制氧化應激減輕對胰腺損害[30]。柴芩承氣湯已廣泛應用于治療AP并取得一定進展，因此，按照Cochrane系統評價方法，基于現有文獻對柴芩承氣湯治療AP進行Meta合并，為臨床決策提供循證依據。

Meta分析結果顯示柴芩承氣湯聯合治療AP組的臨床總有效率優于對照組(P<0.00001)，能減少患者的并發癥發生率(P=0.003)。故提示柴芩承氣湯聯合西醫治療AP有助于提高療效和減少并發癥，其發生機制可能與柴芩承氣湯抑制氧化應激減輕對胰腺損害相關。本研究結果顯示，柴芩承氣湯聯合治療AP組的腹痛緩解時間優于對照組(P<0.00001)，能縮短患者首次排便時間(P<0.00001)。故說明柴芩承氣湯對促進腸道動力功能的恢復有正向調節作用，其發生可能機制和減少腸源性內毒素吸收入血相關[31]。本研究結果顯示，柴芩承氣湯聯合治療AP組能縮短患者平均住院時間(P<0.00001)，說明柴芩承氣湯可控制疾病治療成本并減輕患者經濟負擔。此外，本研究分析結果中僅有少量文獻提及不良反應，故尚未得到充分證據證明柴芩承氣湯應用于治療AP患者的安全性，故在未來研究中，柴芩承氣湯用于治療AP的安全性應被納為研究重點。

研究局限與展望：①大多數研究未明確報告具體的隨機方法、分配隱藏及盲法，影響了結果的準確性；②研究對象均為中國人群，影響結論外推性；③次要結局指標納入文獻數量少，可能影響結果準確性；④部分文獻未報道不良反應，對安全性評價造成影響。

綜上，柴芩承氣湯聯合西藥治療AP能提高療效、減少并發癥，縮短腹痛緩解時間、首次排便時間，縮短平均住院時間，且安全性較好，但尚需更多高質量、大樣本、多中心的隨機對照試驗進一步驗證。