黃芪桂枝五物湯在腫瘤治療中的臨床應用*

顏士欣 夏亞飛 閻 姝△

癌癥是指人體正常組織中的細胞因外界因素的影響而發生突變，使細胞失去原有功能，異常增殖形成腫瘤，影響人體的正常生理功能[1]。目前惡性腫瘤在世界上的病死率排名第二，僅次于心腦血管疾病[2]。惡性腫瘤治療的主要方法是外科手術治療聯合化療、放療等。上述方法對癌癥雖然有效，但它也涉及各種各樣的不良作用，如惡心、嘔吐、腹瀉、脫發、手足綜合征、周圍神經毒性等，導致劑量減少，延遲甚至終止化療，從而限制了其在臨床的應用[3]。如何優化惡性腫瘤的治療方案或預防放化療引起的毒副作用已成為迫切需要解決的問題，采用中藥治療或中西醫結合治療的方法為之提供了新的思路。許多臨床試驗研究發現，中藥黃芪桂枝五物湯具有良好抗腫瘤作用，它不僅可以改善患者的生活質量，在一定程度上延長患者的生存期，還可以減輕許多化療藥物的毒副作用。現將黃芪桂枝五物湯在腫瘤方面的臨床應用綜述如下。

1 黃芪桂枝五物湯的方解

黃芪桂枝五物湯出自張仲景所著《傷寒雜病論》，該方由黃芪9 g,桂枝9 g,白芍9 g,生姜18 g,大棗4枚加水煎制而成，具有益氣溫經、和血通痹的功效。方中黃芪益氣固衛、振奮陽氣為君藥，桂枝溫經通陽、協黃芪達表而運行氣血為臣藥，芍藥養血和營為佐藥，生姜驅散風邪、大棗調和營衛為使藥[4]。現代藥理研究表明，黃芪桂枝五物湯具有抗炎、鎮痛、增強免疫、保護血管內皮、防止微血栓、降低缺血再灌注損傷等作用[5]。該方傳統上主要用于治療周身疼痛、肢體無力、肌膚麻木、血痹等癥狀[6]。

2 黃芪桂枝五物湯及其加減方治療腫瘤的臨床應用

2.1 對大腸癌術后患者免疫功能及腫瘤血管生長的影響大腸癌在全球最致命的癌癥中排名第四，約占全球所有癌癥患者的10%[7]。術后化療藥物會導致患者免疫力低下，有研究表明黃芪桂枝五物湯可以提升患者的免疫功能。劉藝[8]選取104名大腸癌術后患者探究黃芪桂枝五物湯對大腸癌術后患者免疫功能的影響，研究發現黃芪桂枝五物湯可有效改善大腸癌術后患者的免疫功能，增強療效，促進病情恢復。此外，腫瘤細胞的生長和轉移強烈依賴于血管生成，豐富的血管可以向腫瘤組織提供充足的營養和氧氣。腫瘤細胞想要快速遷移到遠端器官，除了需要預先存在的血管或淋巴外，還需建立新的血管系統。因此，血管密度在一定程度上可以作為腫瘤轉移潛能的參考，腫瘤中血管發展程度越高，轉移的發生率越高。血管內皮生長因子是血管生成必要的細胞因子，它的產生受氧氣供應控制，腫瘤細胞缺氧可使它表達上調，從而促進血管網絡的生成，促進腫瘤細胞的生長、發展和轉移[9]。使用藥物來拮抗腫瘤血管生成已成為治療轉移性腫瘤的主要手段之一[10]。沈慧等[11]研究發現黃芪桂枝五物湯能有效降低大腸癌患者的血管內皮生長因子水平，進而抑制腫瘤細胞的血管生成，降低大腸癌患者的術后復發率與轉移率。在該研究中，對照組患者僅接受化療，治療組患者在接受化療的同時隨化療周期服用黃芪桂枝五物湯。治療后，結果顯示治療組臨床總有效率為73.33%，對照組總有效率為43.33%，治療組總有效率顯著高于對照組(P=0.018<0.05)；且術后1年內，治療組的復發率(3.33%)也顯著低于對照組(20.00%)。

2.2 對惡性腫瘤骨轉移的影響惡性腫瘤骨轉移是惡性腫瘤發展至晚期的常見并發癥，骨骼是惡性腫瘤的第三大常見轉移病灶[12]。骨轉移通常與實體瘤一起發生，骨轉移的發生時間平均為400 d。診斷為腫瘤IV期的患者發生率更高，有11%的患者在30 d內被診斷出骨轉移[13]。骨轉移會縮短患者的生存期和期間剩余壽命，腫瘤一旦擴散到骨骼，就很少能被治愈，并會發生多種并發癥，如劇烈疼痛、高鈣血癥、惡性截癱等，嚴重影響患者的預后及生活質量。張艷等[14]對48例惡性腫瘤骨轉移患者進行臨床試驗，治療組采用黃芪桂枝五物湯合獨活寄生湯聯合唑來膦酸鈉治療，對照組采用單純唑來膦酸鈉治療，對比2組患者鎮痛效果、生活質量、毒副反應發生率。治療后結果顯示2組患者的生活質量評分均高于治療前，鎮痛評分均低于治療前，但治療組評分的變化幅度均顯著大于對照組；治療組僅有1例患者出現毒副反應，毒副反應發生率為4.17%，而對照組有6名患者出現毒副作用，發生率為25.00%，治療組毒副反應發生率顯著低于對照組。本臨床試驗研究發現黃芪桂枝五物湯可以治療患者的惡性腫瘤骨轉移，可有效緩解疼痛，提升患者生活能力，減少毒副反應的發生。

2.3 對化療引起的周圍神經病變的影響化療引起的周圍神經病(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是由于患者暴露于神經毒性化學治療劑而引起的周圍神經損傷，這是化學療法常見的嚴重不良反應，也是化學療法最常見的長期毒性之一。CIPN的發生會干擾疾病的最佳治療，并且可能導致長期神經衰弱，使患者生活質量下降。到目前為止，還沒有公認的有效措施來預防CIPN[15]。CIPN的發生率在不同的化療方案中有所不同，CIPN的發生通常與鉑類藥物，紫杉烷類，長春新堿，埃坡霉素，沙利度胺和硼替佐米等藥物有關[16]。

鉑類抗腫瘤藥物為金屬絡合物，周圍神經親和力較強，極易蓄積在背根神經節中，從而引發神經細胞的胞體、胞核及核仁等皺縮，引發周圍神經病變。針對鉑類藥物所引起的神經毒性，須及時采取緩解措施，才能確保化療的順利進行，延長患者生存時間。Li等[17]對加味黃芪桂枝五物湯進行了一項隨機對照臨床試驗，發現加味黃芪桂枝五物湯可以減少奧沙利鉑引起的急性周圍神經感覺毒性的發生。此外，有報道稱黃芪桂枝五物湯的標準提取物AC591可以改善奧沙利鉑引起的周圍神經病變，又可以提升奧沙利鉑的抗腫瘤活性。在該試驗中，AC591治療組1～2級神經毒性發生率為25%，未見3～4級外周神經毒性，而在對照組中，超過55%的患者出現了1級或2級的神經毒性，8.33%的患者出現了3級或4級的神經毒性。顯然，AC591治療組的發生神經毒性的嚴重程度遠低于對照組(P<0.01)。此外，該研究發現AC591的神經保護作用機制可能為下調炎癥和免疫反應的多個分子靶點和通路，并指出黃芪桂枝五物湯可能在發揮神經保護作用的同時發揮免疫應答作用[18]。

TP方案是紫杉醇類藥物與鉑類藥物聯合的化療方案，為卵巢癌、乳腺癌、食管癌及非小細胞肺癌等惡性腫瘤推薦的一線化療方案。紫杉醇類藥物為有絲分裂紡錘體抑制劑，發生周圍神經毒性可能與干擾神經細胞微管合成有關。紫杉醇類藥物與鉑類藥物二者均具有明顯的神經毒性，且隨著劑量逐漸累積神經毒性越明顯[16]。諸多臨床研究表明，黃芪桂枝五物湯加減治療可以有效降低患者因TP方案化療所致的神經毒性，保護神經傳導速度。于濱等[19]對50例接受TP方案化療的食管癌、卵巢癌或非小細胞肺癌患者進行臨床試驗，發現黃芪桂枝五物湯加減治療TP方案化療引起的周圍神經毒性明顯優于口服甲鈷胺片治療。李東華等[20]對83例乳腺癌患者進行臨床試驗，結果顯示在化療3周期內，黃芪桂枝五物湯加減治療組僅有3例患者發生1～2級神經毒性，未見3～4級神經毒性發生；而對照組有9例患者發生1～2級神經毒性，1例患者發生3級神經毒性，未見4級神經毒性發生。在化療6周期內，治療組1～2級神經毒性的發生率為24.39%，3級神經毒性發生率為2.44%，對照組1～2級發生率為45.23%，3級發生率為9.52%，在化療的第3和第6周期內，治療組的周圍神經毒性反應分級均明顯優于對照組。此外，在化療第6個周期結束時，在腓神經和正中神經的運動神經傳導速度與感覺神經傳導速度上，治療組患者的神經傳導速度顯著高于對照組。

2.4 對乳腺癌相關上肢淋巴水腫的影響乳腺癌相關上肢淋巴水腫(Breast cancer related upper extremities lymphedema，BCRUEL)是乳腺癌治療后淋巴引流系統受損導致的一種上肢慢性進行性腫脹，患者腋窩淋巴結清掃和放射治療是其發生的主要原因[21]。BCRUEL影響了約66%的患者，且隨著乳腺癌治愈率的提升，其發病率呈現上升趨勢[22]。BCRUEL會導致患者的身體、情緒功能逐漸下降，給患者的日常生活帶來了極大的影響。對于BCRUEL的治療，西醫一般單純對癥干預某些癥狀，尚無特效的治療方法。近年來，中藥開始逐漸被用于治療BCRUEL，且效果較好。楊志崢等[23]選取138例患者對黃芪桂枝五物湯加減與內消丸聯合治療BCRUEL做出療效評價，對照組采用西醫干預，治療組在對照組的基礎上加用黃芪桂枝五物湯加減與內消丸外敷，研究結果顯示治療組上肢水腫改善有效率為91.30%，對照組有效率為71.01%，觀察組上肢水腫改善效果顯著高于對照組，且在生活質量與中醫證候積分2方面治療組也明顯優于對照組。謝江名[24]采用黃芪桂枝五物湯辨證內服聯合地奧司明治療BCRUEL，結果顯示聯合組患者治療總有效率(95.35%)高于地奧司明組(79.07%)，差異有統計學意義(P=0.044<0.05)。

2.5 對卡培他濱相關性手足綜合征的影響手足綜合征(Hand-foot syndrome，HFS)是某些抗腫瘤藥物在體內積累后對患者造成的皮膚毒性反應，在惡性腫瘤治療中發生率較高。輕者表現為麻木、感覺異常、刺痛等，重者表現為疼痛性紅斑、手掌及腳底腫脹、脫屑、潰瘍等[25]。卡培他濱、阿糖胞苷及阿帕替尼等是常見的會產生HFS的抗腫瘤藥物。關于HFS的致病機制尚不明確，因此目前缺乏有效的預防或治療手段[26]。研究發現黃芩桂枝五物湯加減浸泡患處對于HFS的治療可能有一定的效果。據報道，一名乳腺癌術后肝轉移患者，在口服卡培他濱治療后，出現了手足麻木、疼痛、表皮紅腫及皮膚破損等癥狀。患者采用黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足，7 d后手足麻木及疼痛明顯好轉，損傷的皮膚逐漸脫落；14 d后手足不再疼痛，稍有麻木感，損傷的皮膚長出了新的表皮[27]。周麗琴[28]把黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足治療HFS與甲鈷胺片治療比較。研究發現使用黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足治療組在使用卡培他濱后出現Ⅱ度及以上HFS的概率為13.0%，而對照組的發生率為47.8%，2組數據比較差異有統計學意義(P=0.03<0.05)。由此可見，采用黃芪桂枝五物湯加減浸泡手足可以在一定程度上減輕HFS的相關癥狀或降低HFS的發生率。

3 總結與展望

中醫理論認為，惡性腫瘤早期多屬實證，而晚期多為虛證；腫瘤增殖迅速并向鄰近組織侵犯擴散多為瘀毒內阻；病情沉重難治則為氣血和陰陽的虛衰。中醫藥辨證治療從整體上調節氣血陰陽，治病求本，療效確切，作用持久，毒副反應少，具有較大優勢。黃芪桂枝五物湯是經典方劑，臨床應用于多種疾病，療效顯著，這充分體現了中醫“異病同治”的思路，充分發揮了中醫藥的特色。通過臨床研究發現黃芪桂枝五物湯可以通過多靶點作用于惡性腫瘤，延長患者的生存期，減輕化療藥物的毒副作用，改善患者生活質量。目前，許多研究者通過開展臨床試驗研究黃芪桂枝五物湯治療腫瘤的臨床療效，且已經在一部分患者身上取得了令人滿意的成績。但也有一些不足：①上述臨床試驗多數都是小樣本臨床觀察或醫案報告，缺乏多中心規范的大樣本、隨機、雙盲、對照臨床試驗，說服力較差。②不同的臨床試驗對于腫瘤治療的觀察指標不相同，缺乏統一的評判標準，且大多偏于主觀性，缺少客觀的評價指標，降低了系統評價的可信度。③中藥成分較復雜，藥材的產地或炮制方法等都會影響藥效，湯劑的質量更是難以監控，可能會影響治療效果。并且中藥還存在保存難、不易攜帶等問題,在以后的發展中要與現代技術結合起來,保證中藥湯劑的質量并盡量解決上述的不足，以更好地滿足臨床需求。