當歸芍藥散合六味地黃丸治療肝腎陰虛型骨質疏松腰背疼痛臨床觀察

劉 巍 陳小龍 宋 偉 李春峰

骨質疏松癥(Osteoprusis,OP)是中老年人群常見的骨代謝性疾病。據調查，中國50歲以上人群OP患病率為19.2%，而女性高達32.1%[1]。慢性疼痛是OP的常見伴隨癥狀，60%的OP患者均可出現，其中腰背部疼痛占至70%～80%[2]，嚴重影響患者生活質量。目前，針對骨質疏松相關的急性疼痛，抗骨質疏松藥物可以達到一定的治療作用，但對于緩解慢性疼痛的臨床效果有限，而患者長期服用鎮痛藥物不僅導致肝腎負擔加重，同時增加胃腸道不良反應風險。中醫學對OP的認識歷史悠久，在治療OP相關的腰背疼痛方面積累了大量經驗。中醫學認為OP腰背疼痛主要病機為肝腎虧虛[3]。當歸芍藥散和六味地黃丸是中醫學的經典名方，具有調肝補腎、滋陰養血之功效。本研究旨在觀察當歸芍藥散合六味地黃丸治療肝腎陰虛型OP患者腰背疼痛的臨床療效，并分析其對骨代謝指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究納入太和縣中醫院2021年1月—2021年10月符合上述標準的130例患者作為研究對象。按照隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組各65例。本研究經太和縣中醫院醫學倫理委員會批準通過[太倫審(2021)第(018)號]。治療過程中，觀察組3例患者退出研究(2例患者未按規定方案完成用藥療程，1例患者出現嚴重胃腸道反應)，對照組2例患者退出研究(未按規定方案完成用藥療程)，最終分別有62例和63例患者納入統計分析。2組患者基線資料差異不具有統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者基線資料比較 (例，

1.2 診斷標準西醫診斷標準：參照《原發性骨質疏松癥診療指南 (2017)》[4]中的相關診斷標準，即基于雙能X射線吸收檢測法測量結果，中軸骨(腰椎1～4、股骨頸或全髖)骨密度值低于同性別、同種族健康成人骨峰值2.5個標準差或低于1～2.5個標準差，但伴有脆性骨折亦可診斷為OP。中醫診斷標準：參照《中醫藥防治原發性骨質疏松癥專家共識(2020)》[3]中關于肝腎陰虛型OP的相關辨證標準，即患者出現腰膝酸痛和手足心熱癥狀，且伴有以下任意2項或以上臨床表現，包括潮熱盜汗，失眠多夢，駝背彎腰，下肢抽筋，舌紅少苔，脈細數等。

1.3 納入 排除和脫落標準

1.3.1 納入標準①肝腎陰虛型OP腰背疼痛臨床診斷應同時滿足西醫和中醫診斷標準；②年齡40～80歲；③知曉研究內容并簽訂知情同意書。

1.3.2 排除標準①繼發于其他疾病導致的OP；②由腰椎間盤突出癥或腰椎管狹窄癥等原因引起的腰背疼痛；③患者長期服用激素等對骨代謝具有潛在影響的藥物；④伴有嚴重心功能不全、血液系統疾病或惡性腫瘤性疾病等。

1.3.3 脫落標準①不符合本研究納入和排除標準而被誤納入者；②患者依從性差，不能按照本研究治療方案完成規定療程者；③治療過程中發生嚴重不良事件者。

1.4 治療方法對照組予以碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029)1.5 g，口服，每天1次；聯合阿侖膦酸鈉片(杭州民生濱江制藥有限公司，國藥準字H20203221)10 mg，口服，每天1次。囑患者治療期間調整生活方式，包括高鈣、低鹽飲食，充足日照，適當規律運動，避免飲用碳酸飲料及咖啡等。觀察組在對照組治療基礎上加用當歸芍藥散合六味地黃丸治療。其中，當歸芍藥散組方如下：當歸10 g，白芍10 g，川芎6 g，茯苓12 g，澤瀉15 g，蒼術10 g，甘草6 g。以上藥物由太和縣中醫院煎藥室統一煎煮成200 ml 藥液，每日1劑，早晚各1次，口服。六味地黃丸(江西匯仁藥業股份有限公司，國藥準字 Z20033154)，8丸/次，口服，每天3次。2組患者均連續治療3個月，患者每月門診隨訪1次，記錄患者治療依從性和用藥安全性。

1.5 觀察指標①中醫證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[5]中的相關標準，對2組患者治療前和治療3個月后肝腎陰虛型OP腰背疼痛中醫證候進行評分。主癥包括腰膝酸痛和手足心熱，次癥包括潮熱盜汗，失眠多夢，駝背彎腰，下肢抽筋。主癥按照無、輕、中和重度，分別計0、2、4、6分，次癥按照無、輕、中和重度，分別計0、1、2、3分。②腰背疼痛程度評估。采用視覺模擬量表(VAS)法對2組患者治療前和治療后3個月腰背部疼痛進行評分。③骨密度值。采用由美國通用電氣公司生產的Lunar_iDXA型雙能X射線骨密度儀測量2組患者治療前和治療后3個月股骨頸、Ward’s三角處和腰椎L2～4(取平均值)部位的骨密度值。④骨代謝指標。采用酶聯免疫吸附法測定2組患者治療前和治療后3個月血清骨鈣素，骨堿性磷酸酶和雌二醇水平。檢測試劑盒均由北京伊塔生物科技有限公司生產提供。⑤記錄2組患者在治療期間的不良反應發生率。

2 結果

2.1 2組患者中醫證候積分比較2組患者治療前各中醫證候評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者中醫證候主癥評分、次癥評分和總評分較對照組明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫證候積分比較 (分，

2.2 2組患者VAS評分比較2組患者治療前VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者VAS評分較對照組明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后VAS評分比較 (分,

2.3 2組患者骨密度值比較2組患者治療前各部位骨密度值差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者股骨頸、腰椎L2～4和Ward’s三角骨密度值較對照組明顯增加(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后股骨頸 腰椎L2～4和Ward’s三角骨密度值比較 (g/cm2，ˉx±s)

2.4 2組患者治療前后骨代謝指標比較2組患者治療前各骨代謝指標水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者血骨鈣素和骨堿性磷酸酶水平較對照組降低，而雌二醇水平增高(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后骨代謝指標比較 (例，

2.5 2組患者治療期間不良事件發生率比較觀察組和對照組治療期間分別發生不良反應3例(4.8%)和2例(3.2%)，差異無統計學意義(χ2=0.225，P=0.635)。5例患者經對癥處理后好轉，未停用懷疑藥品。

3 討論

腰背疼痛是OP的常見臨床癥狀，雖然并不直接威脅患者生命，但長期疼痛可降低患者生活質量，增加患者心理負擔，甚至導致抑郁。目前，關于OP的研究多注重于改善患者骨密度和降低骨折發生率方面，忽視了慢性疼痛對該類患者生活質量的影響?，F階段，針對OP患者慢性腰背疼痛的治療主要以非甾體類抗炎藥或阿片類鎮痛藥物為主。然而，患者長期服用該類藥物不僅易誘發胃腸道和心血管系統等不良反應，且有研究表明，非甾體類抗炎藥和阿片類鎮痛藥物均可干擾骨代謝，長期服用可降低患者骨密度，增加跌倒和骨折風險[6]。因此，OP患者短期內接受藥物鎮痛治療是可選的，但長期使用的安全性仍具一定爭議。中醫學在緩解慢性疼痛方面積累的大量經驗，具有變通性強，多靶點治療及藥物不良反應少的優點。

中醫學并無骨質疏松性腰背疼痛的病名，但根據其癥狀和體征，當屬“腰痛”“骨痹”“骨痿”范疇。中醫學認為，肝腎虧虛是引起OP患者腰背疼痛的主要病機。古醫典籍《諸病源候論·腰背病諸候》中分析：“腎主腰腳。腎經虛損，風冷乘之，故腰背痛也”。由此可見，腎作為先天之本，發揮著藏精、主骨和生髓的作用，當腎陰虧虛，可引起骨髓化源不足，在感受外邪基礎上，正氣抵御外邪不力，則邪氣乘虛侵入腰部，失榮、失通則痛。除此之外，老年人由于陰血既虧，?？梢姼窝蛔悖庩柺д{，而肝藏血，主筋骨，肝氣郁滯后，疏泄功能失調，以致筋骨失去營養，筋骨不榮則痛。綜合以上分析可知，針對肝腎陰虛型OP腰背疼痛治當滋補肝腎為主。當歸芍藥散和六味地黃丸是中醫學的經典名方，其中前者具有調肝補血之功效，善解慢性疼痛，而后者滋陰補腎，尤其適用于腎陰虧虛所致的腰膝酸軟疼痛之癥。兩方同用，意在滋陰補腎，調血養肝。本研究結果表明，相較于西醫治療，患者加用當歸芍藥散合六味地黃丸可快速改善肝腎陰虛型中醫證候評分，降低VAS評分，緩解局部疼痛癥狀，且不增加患者用藥安全性風險。

目前，關于骨質疏松性誘發慢性疼痛的具體機制尚不完全清楚。但有研究認為，由破骨細胞介導的骨重建平衡被打破可能是引起慢性疼痛的主要原因[7]。Rousselle等[8]研究發現，過度活躍的破骨細胞可引起局部微環境酸化，使辣椒素受體1和酸敏感性離子通道1激活，從而導致疼痛發生。本研究發現，相較于對照組，觀察組患者經治療3個月后，骨鈣素和骨性堿性磷酸酶水平明顯降低，而骨密度增加，差異具有統計學意義。這提示，加用當歸芍藥散合六味地黃丸可顯著抑制破骨細胞活性，促使骨量增加，而這很可能是改善患者疼痛癥狀的機制之一。動物研究表明，熟地黃和澤瀉等補腎類中藥可顯著降低骨質疏松癥大鼠的血清骨鈣素和堿性磷酸酶水平，并增加腰椎骨密度，其主要機制可能與該類中藥的相關活性成分如地黃梓醇等可通過激活Wnt/β-catenin 信號通路,促進間充質干細胞的成骨分化，調節骨重建有關[9]。

雌激素水平下降不僅可引起絕經后OP，同時其在多個信號通路中發揮著疼痛感覺的調節作用。有研究表明，其水平下降是引起OP患者的慢性疼痛另一重要機制[10]。本研究發現，經治療3個月后，觀察組患者雌二醇水平較對照組明顯升高，差異具有統計學意義。這提示，患者腰背疼痛改善很可能與雌二醇水平升高有關。溫明韜等[11]采用網絡藥理學方法研究發現，六味地黃丸成方可通過多個性激素調節信號通路，調節和改善雌激素水平，發揮抗骨質疏松癥作用。然而，雌激素發揮作用需要與相應受體結合。近期研究發現，當歸芍藥散可以顯著提高大鼠子宮內膜雌激素受體的表達，研究認為這主要與當歸芍藥散方中白芍、澤瀉、當歸和川芎具有植物雌激素樣作用有關[12]。因此，當歸芍藥散與六味地黃丸合用，不僅具有增加體內雌激素水平的作用，還可上調雌激素受體的表達，從而共同發揮其在調節雌激素水平，改善骨代謝的作用。

綜上所述，當歸芍藥散合六味地黃丸內服治療可明顯改善OP患者腰背疼痛的中醫證候評分，降低VAS評分，增加患者骨密度，且不增加患者用藥安全性風險，其緩解患者腰背疼痛可能與改善患者骨代謝有關。本研究樣本量有限，隨訪周期較短，可能會對研究結局產生一定影響，因此，該研究結論仍需高質量，大規模的多中心臨床研究加以驗證。