腦小血管病認(rèn)知障礙與外周血8-iso-PGF2α、P選擇素水平的相關(guān)性分析

王道合，施媛媛，安得英，楊 勇，高生云，吳成斌，周 偉

（1. 甘肅省武威腫瘤醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)2科，甘肅 武威 733000；2. 甘肅省武威腫瘤醫(yī)院肝病科，甘肅 武威 733000；3. 甘肅省武威腫瘤醫(yī)院心血管專科，甘肅 武威 733000；4. 甘肅省武威腫瘤醫(yī)院醫(yī)技科室，甘肅 武威 733000）

腦 小 血 管 病（cerebral small vessel disease，CSVD）多發(fā)于老年人，是因顱內(nèi)微小動靜脈、毛細(xì)血管發(fā)生病變引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，疾病早期癥狀隱匿，病情進(jìn)展慢，但長期發(fā)展可造成認(rèn)知障礙、神經(jīng)行為異常等慢性神經(jīng)損傷[1-2]。腦小血管病是造成認(rèn)知障礙的主要原因，約70%的血管性認(rèn)知障礙由腦小血管病所致。采取早期診斷與干預(yù)有利于減輕腦小血管病造成的神經(jīng)損傷程度，避免發(fā)展為血管性癡呆。目前，臨床多采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）作為認(rèn)知障礙快速篩查評價工具，但應(yīng)用該量表評估會受到患者情緒狀態(tài)、文化背景、受教育程度等影響[4]。研究[5-7]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血小板活化可參與認(rèn)知障礙病程過程。8-異前列腺素F2α（8-isoprostaglandin F2α，8-iso-PGF2α）為不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化末端產(chǎn)物，可反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀況，可能與認(rèn)知障礙發(fā)病有關(guān)[8-9]。P選擇素（P-selectin，PS）為血小板活化特異標(biāo)志物，與血栓形成、炎癥反應(yīng)等病理過程均有密切關(guān)系[10-11]。目前，關(guān)于8-iso-PGF2α、PS水平與腦小血管病并發(fā)認(rèn)知障礙的關(guān)系臨床尚不明確。本研究分析腦小血管病認(rèn)知障礙與外周血8-iso-PGF2α、PS水平的相關(guān)性，以期為早期識別與預(yù)防腦小血管病發(fā)生認(rèn)知障礙提供一定依據(jù)。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年6月-2022年6月82例腦小血管病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中國腦小血管病診治共識》[12]腦小血管病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)顱腦MRI、CT檢查證實(shí)；2）年齡≥18歲；3）首發(fā)患者；4）可配合完成神經(jīng)認(rèn)知功能檢查；5）無卒中、顱內(nèi)動脈狹窄、精神疾病病史；6）患者與家屬知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有視聽力障礙、失語、阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆、路易體癡呆者；2）合并顱內(nèi)感染、癲癇、顱腦創(chuàng)傷、腦積水、腦腫瘤；3）合并肢體功能障礙、呼吸衰竭、甲狀腺功能低下、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；4）合并肝、心、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者；5）濫用精神類藥物或酗酒者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

資料收集：在患者入院后采集其性別、年齡、飲酒史、吸煙史、受教育年限、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病）等情況；應(yīng)用全自動生化分析儀（西門子，Advia XPT）檢測三酰甘油（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）水平。

外周血8-iso-PGF2α、PS檢測：入院第2天清晨采集患者5 mL空腹外周血，置入含乙二胺四乙酸抗凝管內(nèi)，室溫下離心（3 000 r·min-1，20 min），取上清液，-20 ℃冰箱內(nèi)凍存待檢；以酶聯(lián)免疫吸附法測定8-iso-PGF2α、PS水平，試劑盒購于上海一研生物科技有限公司。

認(rèn)知功能評定與分組：應(yīng)用MoCA量表評定患者認(rèn)知功能，量表內(nèi)容包括定向力、計算、抽象思維、語言、記憶、執(zhí)行功能、注意力與集中等維度，總分30分，評分＜26分判定為認(rèn)知障礙，受教育年限12年以內(nèi)患者需在總得分基礎(chǔ)上加1分，用于矯正由于教育因素造成的偏倚。據(jù)此將患者分為研究組（合并認(rèn)知障礙）與對照組（未合并認(rèn)知障礙）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料均證實(shí)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；外周血8-iso-PGF2α、PS水平與腦小血管病患者M(jìn)oCA評分關(guān)系分析應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析；腦小血管病患者認(rèn)知障礙影響因素分析應(yīng)用Logistic回歸分析；通過受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線觀察外周血8-iso-PGF2α、PS水平對腦小血管病患者認(rèn)知障礙的預(yù)測效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.2 2組基線資料與MoCA評分比較

2組性別、年齡、飲酒史、吸煙史、受教育年限、糖尿病、冠心病、TG、LDL-C、HDL-C、FBG水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組高血壓比例、TC水平高于對照組，MoCA評分低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組基線資料與MoCA評分比較

2.2 2組外周血8-iso-PGF2α、PS 水平比較

見表2。

表2 2組外周血8-iso-PGF2α、PS水平比較（±s）

表2 2組外周血8-iso-PGF2α、PS水平比較（±s）

注：與對照組比較，#P＜0.05

組別 例數(shù) 8-iso-PGF2α/（pg·mL-1） PS/（μg·L-1）研究組 44 326.92±70.23# 17.83±2.74#對照組 38 234.27±61.58 13.91±1.68

2.3 外周血8-iso-PGF2α、PS水平與腦小血管病患者M(jìn)oCA評分關(guān)系

Pearson相關(guān)性分析顯示，外周血8-iso-PGF2α、PS水平與腦小血管病患者M(jìn)oCA評分均呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 外周血8-iso-PGF2α、PS水平與腦小血管病患者M(jìn)oCA評分關(guān)系

2.4 腦小血管病患者認(rèn)知障礙影響因素

將腦小血管病患者認(rèn)知障礙為因變量，高血壓、TC與外周血8-iso-PGF2α、PS為自變量，因量表賦值：認(rèn)知障礙，合并=1，未合并=0；自變量賦值，高血壓：有=1，無=0；TC與外周血8-iso-PGF2α、PS以平均值為界，＞平均值=2，≤平均值=1。采取Logistic回歸分析顯示，高血壓與外周血8-iso-PGF2α、PS均為腦小血管病患者認(rèn)知障礙影響因素（P＜0.05），TC并非腦小血管病患者認(rèn)知障礙影響因素（P＞0.05）。見表4。

表4 腦小血管病患者認(rèn)知障礙影響因素

2.5 外周血8-iso-PGF2α、PS水平對腦小血管病患者認(rèn)知障礙的預(yù)測效能

繪制ROC曲線顯示，8-iso-PGF2α、PS預(yù)測腦小血管病患者認(rèn)知障礙的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.836、0.894，通過Logistic回歸得出8-iso-PGF2α、PS聯(lián)合預(yù)測腦小血管病患者認(rèn)知障礙的預(yù)測值P，引入ROC曲線，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合預(yù)測時AUC為0.934，高于單一指標(biāo)。見表5，圖1。

表5 外周血8-iso-PGF2α、PS水平對腦小血管病患者認(rèn)知障礙的預(yù)測效能

圖1 外周血8-iso-PGF2α、PS水平對腦小血管病患者認(rèn)知障礙的預(yù)測ROC曲線

3 討論

腦小血管病可引起腦供血不足與顱內(nèi)滲透壓變化，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損，引發(fā)認(rèn)知障礙，主要特征為信息處理速度降低、語言功能障礙、注意力與執(zhí)行力下降，雖病情進(jìn)展慢，但會對患者生活質(zhì)量造成明顯影響，采取早期診斷與干預(yù)尤為必要[13-14]。

氧化應(yīng)激是指機(jī)體遭受不良刺激時，產(chǎn)生氧化與抗氧化作用失衡，大量自由基未被清除，導(dǎo)致組織功能產(chǎn)生損傷。研究[15-17]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病發(fā)病中具有重要作用。腦小血管病可造成小血管結(jié)構(gòu)產(chǎn)生改變，引起大腦低灌注、炎癥反應(yīng)、血管細(xì)胞線粒體功能異常及氧化應(yīng)激等，且缺血缺氧可導(dǎo)致機(jī)體生物氧化功能產(chǎn)生異常，形成大量氧自由基，影響細(xì)胞膜通透性，加劇血腦屏障破壞，造成神經(jīng)血管單元功能障礙，加速神經(jīng)變性病變，促進(jìn)認(rèn)知障礙發(fā)生[18]。大腦作為代謝最活躍器官，需氧量較高，更易受到自由基的影響，自由基可促使神經(jīng)細(xì)胞膜產(chǎn)生過氧化反應(yīng)，并影響神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性，可引起認(rèn)知障礙[19]。8-iso-PGF2α是細(xì)胞膜與線粒體膜等結(jié)構(gòu)內(nèi)自由基和花生四烯酸產(chǎn)生反應(yīng)的脂質(zhì)過氧化物，可準(zhǔn)確反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平[20-21]。研究[22]報道，8-iso-PGF2α表達(dá)與癡呆患者認(rèn)知障礙存在密切關(guān)系。研究[23]顯示，神經(jīng)功能異常患者8-iso-PGF2α表達(dá)可顯著增高。脂質(zhì)過氧化與神經(jīng)功能損傷有著密切關(guān)系，正常生理狀態(tài)下機(jī)體抗氧化能力較好，而當(dāng)腦組織缺血缺氧時機(jī)體抗氧化體系會遭受破壞，造成自由基難以被充分清除，引起神經(jīng)細(xì)胞損傷及凋亡，導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生。8-iso-PGF2α可促使下游因子表達(dá)提高，使脂質(zhì)沉積在滋養(yǎng)層細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮，并造成血管收縮與血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生分化，導(dǎo)致血管損傷，影響腦局部血供，引起認(rèn)知功能損傷[24]。研究[25]顯示，8-iso-PGF2α表達(dá)與輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能評分存在線性相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，研究組外周血8-iso-PGF2α水平高于對照組，且經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，其水平與腦小血管病患者M(jìn)oCA評分呈顯著負(fù)相關(guān)，與上述研究相似，說明腦小血管病認(rèn)知障礙與外周血8-iso-PGF2α密切相關(guān)，8-iso-PGF2α可能通過氧化應(yīng)激途徑參與腦小血管病認(rèn)知障礙發(fā)生進(jìn)展。本研究通過Logistic回歸分析顯示，外周血8-iso-PGF2α為腦小血管病患者認(rèn)知障礙影響因素，且ROC曲線顯示，其預(yù)測腦小血管病患者認(rèn)知障礙的AUC為0.836，進(jìn)一步提示8-iso-PGF2α與腦小血管病認(rèn)知障礙的相關(guān)性，可將其作為預(yù)測腦小血管病患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的候選指標(biāo)。

血小板活化、炎癥反應(yīng)為認(rèn)知障礙的重要發(fā)病機(jī)制，與認(rèn)知功能下降、輕度認(rèn)知障礙、癡呆具有密切關(guān)系[26-27]。PS為血小板活化可靠標(biāo)志物，正常情況下處于低表達(dá)狀態(tài)，當(dāng)受到氧化應(yīng)激或炎癥刺激時，由于血小板被激活，產(chǎn)生血管內(nèi)皮損傷，可導(dǎo)致PS水平增高[28]。PS可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞間產(chǎn)生黏附作用，致使機(jī)體炎癥反應(yīng)加劇，并可促進(jìn)纖維蛋白合成，造成微循環(huán)障礙，最終引起腦局部血栓形成，影響腦供血、供氧，導(dǎo)致腦神經(jīng)功能損傷，引發(fā)認(rèn)知障礙[29]。本研究結(jié)果顯示，研究組外周血PS水平較高，且其水平與腦小血管病患者M(jìn)oCA評分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與上述研究結(jié)果符合，表明外周血PS在腦小血管病認(rèn)知障礙發(fā)生進(jìn)展過程中具有重要作用，PS可能通過血小板活化、炎癥反應(yīng)途徑參與了腦小血管病認(rèn)知障礙發(fā)病。本研究結(jié)果顯示，外周血PS為腦小血管病患者認(rèn)知障礙影響因素，且其預(yù)測腦小血管病患者認(rèn)知障礙的AUC為0.894，進(jìn)一步證實(shí)PS與腦小血管病認(rèn)知障礙密切相關(guān)，可為預(yù)測腦小血管病患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙提供參考。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8-iso-PGF2α、PS聯(lián)合預(yù)測腦小血管病患者認(rèn)知障礙的AUC為0.934，預(yù)測效能更佳，提示8-iso-PGF2α、PS聯(lián)合預(yù)測可為預(yù)測腦小血管病患者認(rèn)知障礙提供更可靠依據(jù)，指導(dǎo)臨床早期防治。

綜上所述，腦小血管病認(rèn)知障礙與外周血8-iso-PGF2α、PS水平密切相關(guān)，可作為預(yù)測腦小血管病患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的候選指標(biāo)。但關(guān)于8-iso-PGF2α、PS是否在腦小血管病認(rèn)知障礙發(fā)病中有協(xié)同作用仍需將來實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探究。