老年人甘油三酯-葡萄糖指數與腦小血管病影像學標志物的關系

竇苗苗 岑顏 隗倩 程曦 陸小偉

腦小血管病(cerebral small-vessel disease，CSVD)是指腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈發生病變所致的一種綜合征，是老年人的常見病與多發病，有研究報道80歲以上人群中CSVD的患病率甚至可達100%[1]。除年齡外，CSVD常見的危險因素還包括性別、動脈粥樣硬化、吸煙、肥胖、糖尿病、房顫、慢性腎病等[2-3]。CSVD主要的臨床表現異質性高，多無癥狀，也可出現卒中、認知功能減退、癡呆、精神障礙、步態異常、尿失禁等，給家庭和社會造成不良的影響。目前為止，暫無有效的治療措施來改善這種狀況，其危險因素及發病機制一直是研究的重點。既往有研究表明，胰島素抵抗與 CSVD患病風險增加密切相關[4]。甘油三酯-葡萄糖指數(triglyceride-glucose index，TyG指數)是一項最簡單的反映胰島素抵抗的指標。研究表明，TyG指數與動脈粥樣硬化、糖尿病、卒中、認知障礙[5]等密切關系，但TyG指數與老年人腦小血管病的關系尚不明確。因此本研究旨在探究老年人TyG指數與腦小血管病磁共振標志物的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性連續選取2016年1月至2018年12月在江蘇省人民醫院老年醫學科就診的無卒中病人共297例，年齡60～94歲，平均(74.3±8.4)歲，其中男181例(60.9%)，女116例(39.1%)。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)采用西門子3.0 T 核磁共振(meganetic resonance，MR)分析儀進行了頭顱影像學檢查，包括T1加權成像、T2加權成像、液體衰減反轉恢復序列成像、彌散加權成像；(3)能提供完整的病史和臨床資料。排除標準：(1)有卒中、顱腦外傷史；(2)有嚴重的臟器疾病、腫瘤等病史；(3)合并有嚴重的精神疾病及認知障礙；(4)MR發現腦卒中者；(5)有糖尿病病史且血糖控制不穩或核磁共振檢查前3個月內發作低血糖。本研究符合醫學倫理學標準。

1.2 研究方法 收集研究對象的一般資料，包括年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、房顫等病史，吸煙史、飲酒史，血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG水平。

TyG指數=ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]。CSVD的MR標志物根據2013年國際血管改變神經影像標準報告小組制定的診斷標準進行評估[6]。主要為腔隙(lacune)、腦白質高信號(white matter hypertensity，WMH)、擴大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space，EPVS)和微出血(cerebral microbleed，CMB)。單個影像學標志物異常的判斷標準如下：深部白質病變(deep-WMH，D-WMH)Fazekas評分≥2分、腦室旁白質病變(periventricular-WMH，P-WMH)Fazekas 評分=3分、Lacune ≥ 1個、CMB≥ 1個、任一單側基底節區擴大的血管周圍間隙(basal ganglia-EPVS, BG-EPVS)>10個，任一單側半卵圓中心區擴大的血管周圍間隙(centrum semiovale-EPVS, CMO-EPVS)>10個。CSVD總負擔評分為0～4分，評分標準為符合下列任意一項標準則計為1分: D-WMH Fazekas評分≥2分和(或)P-WMH Fazekas 評分=3分、Lacune ≥ 1個、CMB≥ 1個、任一單側BG-EPVS>10個。

2 結果

2.1 研究人群總體臨床特征 本研究共納入了297例無卒中的老年病人，其中74.1%患有高血壓，37%患有糖尿病，88.2%患有高脂血癥，10.4%有心房顫動(房顫)病史。將所有病人依據TyG指數四分位間距法分為4組(Q1組：<6.7796，Q2組：6.7796～7.0584，Q3組: 7.0585～7.4191，Q4組：>7.4191)。

4組間年齡、性別比較差異無統計學意義。Q3和Q4組高血壓、糖尿病患病率更高(P<0.05)。隨著TyG指數的增加，TC(P=0.022)、TG(P<0.001)、LDL-C(P=0.011)、FPG(P<0.001)均呈增長趨勢，HDL-C則隨著TyG指數的增加呈下降趨勢(P<0.001)。Q4組的P-WMH比例最高(P=0.012), CSVD總負擔最嚴重(P=0.046)。不同TyG指數病人的人口學、病史和實驗室檢查的特征見表1。

表1 不同TyG指數病人臨床特征比較(n，%)

2.2 TyG指數與CSVD 影像學標志物的關系 本研究觀察了TyG指數每增加一個標準差(standard deviation，SD)，CSVD患病風險的變化趨勢，單因素二元Logistic回歸分析結果顯示：TyG指數每增加1個SD，P-WMH風險增加0.371倍，Lacune風險增加0.419倍；進一步校正了年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、房顫、吸煙史、飲酒史、收縮壓、LDL-C、TC之后發現，TyG指數仍是P-WMH的獨立危險因素(P=0.025)，但和Lacune無關(P=0.374)。單因素有序回歸提示：TyG指數每增加1個SD，CSVD總負擔增加風險升高0.23倍，多因素有序回歸校正上述因子后，TyG指數每增加1個SD和CSVD總負擔增加風險存在相關趨勢，但無統計學意義(P=0.052)。見表2。

表2 TyG指數每增加1個SD與CSVD風險的回歸分析

進一步將Q4組和Q1組進行比較，校正前述因子后，多因素二元Logistic回歸分析結果顯示，Q4組是Q1組發生P-WMH風險的2.848倍；多因素有序回歸校準前述因子后，Q4組發生CSVD總負擔增加風險是Q1組的2.164倍。見表3。

表3 Q4組和Q1組發生CSVD風險的的回歸分析

3 討論

該研究探討了老年人TyG指數與CSVD的關系，結果表明高血壓、糖尿病、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG均與TyG指數有關，較高的TyG指數增加了P-WMH和CSVD總負荷增加的風險，校正混雜因素后相關性仍成立。這提示TyG指數促進了老年人深部白質病變和CSVD總負荷的發生發展。

TyG指數根據血脂與血糖水平計算而來，血脂異常與CSVD的研究一直充滿爭議。既往研究證明TG及HDL是WMH的危險因素[7]，其機制可能與炎癥反應有關，也可能是血脂異常導致了血腦屏障被破壞而引起WMH[8]。TyG指數是胰島素抵抗的可靠標志物，胰島素抵抗是2型糖尿病的前提。胰島素抵抗可以對血管產生影響，進而導致疾病的發生發展，這提示在CSVD進展中，代謝障礙也是一種催化劑。在老年人群中，代謝更加緩慢。在一項使用TyG指數來預測老年高血壓老人首次發生卒中風險的研究中指出，胰島素抵抗在內皮功能障礙、慢性炎癥和血小板黏附、活化和聚集中起著重要作用[9]。本研究發現，老年人群中TyG指數與P-WMH相關，而與D-WMH無關，這可能與腦室旁及深部的結構及供血血管有差異相關。腦室旁白質由頸動脈的終末血管供血，其灌注與慢性血流動力學相關，較深部白質更容易受到影響[10]。

動脈粥樣硬化在老年人中也最常見。2019年上海一項在老年人群中的大規模研究證明，TyG指數越高，動脈粥樣硬化的發生率就越高[11]。2022年一項與冠脈相關的在老年人群中進行的研究也提示，TyG可能與冠狀動脈粥樣硬化程度相關[12]。而動脈粥樣硬化與CSVD之間也存在一定相關性。Thomas等[13]證實了動脈粥樣硬化是CSVD的一個重要的危險因素。我們之前研究也證實了頸動脈粥樣硬化與老年人CSVD之間存在密切關聯[14]。機制可能是較嚴重的動脈粥樣硬化增加了動脈壓力和流量負荷，進而導致了微循環損傷[15]。起初這種負荷可通過提高血管阻力來限制壓力負荷對微循環系統的滲透，產生保護機制，但這種負荷會逐漸引起血管重構，最終引起血管反應性受損和微血管缺血。

綜上所述，TyG指數是老年人P-WMH和CSVD總負擔的獨立危險因素。但本研究屬于單中心、回顧性、橫斷面研究，研究結論需要進行大規模的前瞻性研究加以佐證。盡管如此，老年人CSVD發生率高且預后不佳，早期進行危險因素的控制至關重要。進行TyG指數篩查并進行干預，可控制老年人不良預后，使老年人獲益。