達雷妥尤單抗在新診斷多發性骨髓瘤治療中的Meta分析

郭懷鵬，康 蕾，魏 同，婁 典，周柰岑，范 丹，劉蒼春

空軍軍醫大學第二附屬醫院血液內科，陜西西安 710083

多發性骨髓瘤(MM)是漿細胞惡性增殖性疾病，以漿細胞異常增生伴單克隆免疫球蛋白和/或輕鏈過度生成為特點，可引起骨骼疼痛、骨骼破壞、貧血、腎功能不全、高鈣血癥及免疫功能異常等。雖然MM是一種無法治愈的進行性疾病，但其治療效果在近半個多世紀醫務工作者的努力下取得了巨大進步。自2000年以來，新藥不斷出現，給MM的治療帶來了快速發展，免疫調節藥物來那度胺和蛋白酶體抑制劑硼替佐米的出現，使MM患者中位總生存期達6～7年[1]。自2010年后，美國食品藥品監督管理局批準了多種新藥用于MM的治療，包括第2代蛋白酶體抑制劑(伊沙佐米、卡非佐米)、第3代免疫調節劑泊馬度胺、CD319單抗(埃羅妥珠單抗)及CD38單抗(達雷妥尤單抗)等。達雷妥尤單抗是人源化抗CD38IgGκ單克隆抗體，通過多種免疫介導的作用機制殺滅腫瘤細胞[2]。2019年，全球首個CD38單克隆抗體靶向藥物達雷妥尤單抗在中國獲批上市，標志著MM進入了免疫治療的時代，給復發、難治MM患者帶來了新希望。近年來，也有達雷妥尤單抗用于新診斷MM(NDMM)的文獻報道，本研究進行了系統回顧和薈萃分析，以評價達雷妥尤單抗在NDMM患者中的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、OVID、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、Wanfang等電子數據庫。中文檢索詞為“達雷妥尤單抗”和“多發性骨髓瘤”。英文檢索詞為“Daratumumab”OR“Darzalex”AND“Multiple Myeloma”。收集符合納入標準的研究。檢索時限為建庫至2022年1月，手工檢索會議資料及追溯納入研究的參考文獻。

1.2文獻納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)研究對象：國內外公開發表的關于NDMM的研究；(2)文獻類型：臨床隨機對照試驗；(3)干預措施：試驗組采用達雷妥尤單抗組成的治療方案，對照組采用非達雷妥尤單抗組成的治療方案。

1.2.2排除標準 (1)研究數據不能利用；(2)重復發表的文獻；(3)非臨床隨機對照試驗的文獻、綜述、回顧性分析、個案報道等。

1.3文獻篩選及資料提取 由2位研究者獨立篩選文獻，并提取相關數據，依據文獻納入和排除標準，對符合研究的則納入，如有異議，由第3位研究者協助解決。提取的基本數據包括第一作者、發表時間、患者數量、年齡、性別及結局等。

1.4文獻質量評價 由2位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，隨后交叉核對評價結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊推薦的偏倚風險評價工具。

1.5統計學處理 采用RevMan 5.3軟件和Stata 15.1軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)作為分析統計量。采用95%可信區間(CI)對納入研究進行異質性檢驗，采用χ2檢驗進行評價。通過I2判定異質性，若I2<50%，說明納入研究間異質性較小，采用固定效應模型合并分析；若I2≥50%，說明納入研究間異質性較大，分析異質性產生的原因，可行敏感性分析、亞組分析等探討異質性來源，采用隨機效應模型或只行描述性分析。

2 結 果

2.1文獻篩選結果 初檢共獲得相關文獻1 442篇，經逐層篩選，最終納入4篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2文獻特征 本Meta分析共納入4項研究[3-6]，共2 629例NDMM患者，前2項研究是關于適合移植的NDMM患者1 186例；后2項研究是關于不適合移植的NDMM患者1 443例。偏倚風險評價風險較低。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3達雷妥尤單抗治療MM療效的Meta分析

2.3.1完全緩解(CR) 4項研究報道了CR，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2項研究人群為適合移植的NDMM患者，2項研究間異質性較小(I2=47.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗組較其他療法治療適合移植的NDMM患者CR率提高(OR=1.59,95%CI：1.05～2.39，P=0.030)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2項研究人群為不適合移植的NDMM患者，2項研究間無統計學異質性(I2=0.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗組較其他療法治療不適合移植的NDMM患者CR率提高(OR=1.47,95%CI：1.12～1.93，P=0.006)。見表2。

2.3.2嚴格意義的完全緩解(sCR) 4項研究報道了sCR率，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2項研究人群為適合移植的NDMM患者，2項研究間無統計學異質性(I2=0.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療適合移植的NDMM患者sCR率提高(OR=1.59,95%CI：1.24～2.05，P<0.001)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2項研究人群為不適合移植的NDMM患者，2項研究間無統計學異質性(I2=0.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療不適合移植的NDMM患者sCR率提高(OR=2.96,95%CI：2.19～4.00，P<0.001)。見表2。

2.3.3總反應率(ORR) 4項研究報道了ORR，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2項研究人群為適合移植的NDMM患者，2項研究間異質性較小(I2=45.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療適合移植的NDMM患者ORR提高(OR=1.56,95%CI：1.04～2.35，P=0.030)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2項研究人群為不適合移植的NDMM患者，2項研究間無統計學異質性(I2=0.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療不適合移植的NDMM患者ORR提高(OR=2.88,95%CI：2.11～3.94，P<0.001)。見表2。

2.3.412個月無進展生存期(PFS) 4項研究報道了12個月PFS，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2項研究人群為適合移植的NDMM患者，2項研究間無統計學異質性(I2=0.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療適合移植的NDMM患者12個月PFS延長(OR=2.00,95%CI：1.22～3.29，P=0.006)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2項研究人群為不適合移植的NDMM患者，2項研究間無統計學異質性(I2=0.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療不適合移植的NDMM患者12個月PFS延長(OR=1.82,95%CI：1.38～2.38，P<0.001)。見表2。

2.3.524個月PFS 4項研究報道了24個月PFS，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2項研究人群為適合移植的NDMM患者，2項研究間無統計學異質性(I2=0.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療適合移植的NDMM患者24個月PFS延長(OR=2.46,95%CI：1.78～3.39，P<0.001)；FACON等[5]、MATEOS等[6]2項研究人群為不適合移植的NDMM患者，2項研究間異質性較小(I2=47.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療不適合移植的NDMM患者24個月PFS延長(OR=2.39,95%CI：1.92～2.98，P<0.001)。見表2。

2.3.630個月 PFS 3項研究報道了30個月PFS，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2項研究人群為適合移植的NDMM患者，2項研究間異質性較小(I2=33.0%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療適合移植的NDMM患者30個月PFS延長(OR=2.98,95%CI：2.24～3.96，P<0.001)；FACON等[5]1項研究人群為不適合移植的NDMM患者，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗較其他療法治療不適合移植的NDMM患者30個月PFS延長(OR=2.00,95%CI：1.48～2.71，P<0.001)。見表2。

表2 達雷妥尤單抗較其他療法治療NDMM患者Meta分析結果

2.3.7輸注反應 4項研究報道了輸注反應發生率，VOORHEES等[3]、MOREAU等[4]2項研究人群為適合移植的NDMM患者，2項研究間異質性較小(I2=41.1%)，固定效應模型顯示達雷妥尤單抗治療適合移植的NDMM患者輸注反應發生率為36.0%；FACON等[5]、MATEOS等[6]2項研究人群為不適合移植的NDMM患者，2項研究間異質性較大(I2=92.8%)，隨機效應模型顯示達雷妥尤單抗治療不適合移植的NDMM患者輸注反應發生率為34.0%。

3 討 論

MM是漿細胞惡性增殖性疾病，而漿細胞來源于B細胞分化的終末階段。CD38作為一類單鏈、Ⅱ型跨膜糖蛋白，在正常淋巴細胞、髓細胞及一些非造血組織中表達水平相對較低，但在骨髓瘤細胞中明顯且持續表達[7-8]；CD38具有多種功能，如受體介導的黏附、細胞信號轉導,以及水解酶、環化酶的活性調節,其在骨髓瘤細胞膜呈高表達，是骨髓瘤治療的靶點。達雷妥尤單抗是一種能與CD38結合的IgGκ人源化單克隆抗體，通過多種途徑消除MM細胞[2]。

有研究數據顯示,達雷妥尤單抗應答反應與骨髓瘤細胞表面的CD38抗原表達水平相關，但不完全呈正比[9]。一些CD38水平相對較低的患者顯示出對達雷妥尤單抗治療有效，而一些CD38水平相對較高的患者反而對達雷妥尤單抗治療無效。無論對達雷妥尤單抗是否有反應，患者在使用達雷妥尤單抗后，均發現骨髓瘤細胞CD38表達水平呈不同程度降低，在終止給藥6個月內，骨髓瘤細胞上CD38表達水平逐漸恢復[9]。體外研究顯示，全反式維甲酸可增加骨髓瘤細胞CD38的表達水平，增強達雷妥尤單抗對骨髓瘤細胞的溶解作用[10]。

本Meta分析研究了達雷妥尤單抗在NDMM患者治療中的應用，納入4項研究共2 629例NDMM患者，2項研究是關于不適合移植的NDMM患者1 443例，2項研究是關于適合移植的NDMM患者1 186例。本Meta分析結果顯示，達雷妥尤單抗較其他療法治療NDMM，不適合移植的NDMM患者和適合移植的NDMM患者CR率、sCR率、ORR、12個月PFS、24個月PFS、30個月PFS均明顯改善。MOREAU等[4]研究中，多參數流式細胞術及輔以2代測序(NGS)檢測微小殘留病灶(MRD)，敏感度為10-5，在自體造血干細胞移植后100 d行MRD檢測，達到≥CR率的為MRD陰性，D-RVd+ASCT組與RVd+ASCT組分別為34%、20%(P<0.001)，不考慮療效的MRD陰性，D-RVd+ASCT組與RVd+ASCT組分別為64%、44%(P<0.001)。由此可見，對于適合移植的NDMM患者，達雷妥尤單抗不僅能提高療效，還能提高深度緩解率。在安全性方面，4項研究均報道了輸注反應發生率，達雷妥尤單抗治療不適合移植的NDMM患者輸注反應發生率為34.0%，達雷妥尤單抗治療適合移植的NDMM患者輸注反應發生率為36.0%。

達雷妥尤單抗是一種外源性蛋白，易引起輸注反應，多發生在首次輸注時，后續輸注時發生率較低，常見的輸注反應包括鼻充血、咳嗽、寒戰、過敏性鼻炎、咽喉刺激及各種皮疹等。3級及3級以上輸注反應發生率較低，主要包括支氣管痙攣、呼吸困難、缺氧和高血壓。本Meta分析中VOORHEES等[3]報道3級及3級以上輸注反應發生率為6.1%，MOREAU等[4]報道為4.0%，FACON等[5]報道為2.7%，MATEOS等[6]報道為4.9%。輸注前30～60 min可給予糖皮質激素、非甾體類抗菌藥物、抗組胺藥物等治療可有效降低輸注反應發生率，若輸注中發生輸注反應，應給予糖皮質激素、降低輸液速度、暫緩輸液及對癥處理，一般不會停藥。

達雷妥尤單抗是人源化IgGκ免疫球蛋白，可通過血清蛋白電泳和血清免疫固定電泳(IFE)檢測到，并且可能誤認為骨髓瘤相關的M蛋白，從而干擾療效評估。值得注意的是，達雷妥尤單抗的存在不會干擾非IgGκ骨髓瘤(即IgGλ、IgA、IgD、IgM、IgE、輕鏈型及不分泌型)患者M蛋白檢測。已開發并實施了達雷妥尤單抗特異性IFE試驗的，使用IFE以區分達雷妥尤單抗與骨髓瘤M蛋白。此外，可選擇流式細胞術或NGS檢測MRD。紅細胞表面也有CD38的表達，使用達雷妥尤單抗后可與紅細胞表面CD38結合，從而影響配血，可持續到輸注達雷妥尤單抗后2～6個月[11]，可使用二硫蘇糖醇試劑處理紅細胞表面抗體以去除干擾[12]。

程序性死亡受體1(PD-1)為CD28超家族成員，主要在B細胞、T細胞及樹突狀細胞表面表達，與腫瘤細胞表面的配體PD-L1結合可抑制腫瘤免疫。PD-1/PD-L1信號在MM患者中表達異常[13]。STOCKER等[14]研究發現，非達雷妥尤單抗抗原呈遞細胞(APC)上的PD-L1表達增加，而加入達雷妥尤單抗后阻止APC上的PD-L1表達增加。

對于不適合移植的NDMM患者和適合移植的NDMM患者，達雷妥尤單抗與其他療法比較，療效確切。對于適合移植的NDMM患者，達雷妥尤單抗治療可提高深度緩解率，雖然輸注反應發生率較高，但可控。