貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班對老年動脈硬化閉塞癥甲襞微循環(huán)及行走距離的影響*

黃攀登，董利平，吳佳宏，胡遠(yuǎn)想，孔潔，崔玉環(huán)，劉俊峰，賈倩

（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科，河北 張家口 075061）

動脈硬化閉塞癥的形成是由于動脈粥樣硬化損傷肢體血管動脈壁，導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞，進(jìn)而造成肢體末端缺血、壞死[1]。動脈硬化性疾病的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于動脈擴張性疾病，高凝狀態(tài)又進(jìn)一步增加了動脈血栓性疾病的發(fā)病率，導(dǎo)致動脈缺血加劇[2]。這些病變通常發(fā)生在下肢動脈，上肢動脈較少。動脈硬化閉塞癥多見于老年患者，常伴有心、肝、腎等重要臟器病變及糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病，該病行外科手術(shù)治療創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，行介入治療也有可能發(fā)生術(shù)后動脈再狹窄，因此，對癥狀較輕、不適宜手術(shù)及無法耐受手術(shù)治療的患者，采用藥物治療的方式更為安全有效[3-4]。貝前列素鈉可擴張血管，阿加曲班具有抗凝作用，這兩種藥已在臨床治療動脈硬化閉塞癥中應(yīng)用多年，但在診治過程中發(fā)現(xiàn)，單獨應(yīng)用貝前列素鈉治療往往不能達(dá)到滿意效果[5-6]。因此，本研究將貝前列素鈉、阿加曲班聯(lián)合應(yīng)用于老年動脈硬化閉塞癥的治療，旨在探討聯(lián)合用藥對患者甲襞微循環(huán)及行走距離的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月—2021 年7 月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科收治的120 例動脈硬化閉塞癥患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《下肢動脈硬化閉塞癥診治指南》[7]的動脈硬化閉塞癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥65 歲；③具有相關(guān)的臨床癥狀；④踝肱指數(shù)（ankle brachial index,ABI）＜ 0.9；⑤Fontaine 分期為Ⅰ、Ⅱ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有消化道出血或其他出血性疾病；②近期使用抗凝藥物治療；③對研究藥物過敏；④凝血功能障礙；⑤心、肺、肝、腎功能不全；⑥近期接受過相關(guān)手術(shù)治療或介入治療。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2021-17 號），患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均進(jìn)行常規(guī)抗動脈硬化治療及基礎(chǔ)疾病的常規(guī)治療。對照組患者口服貝前列素鈉片（國藥準(zhǔn)字：H20083588，規(guī)格：20 μg，北京泰德制藥有限公司）40 μg/次，3 次/d；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班注射液（國藥準(zhǔn)字：H20050918，規(guī)格為20 mL∶10 mg，天津藥物研究院藥業(yè)有限公司）靜脈滴注，10 mg/次，1 次/d，治療時間為4 周，分為2 個階段，患者在適應(yīng)第一階段的2 周治療后再進(jìn)入第二階段的2 周治療。兩組用藥期間正常使用基礎(chǔ)疾病治療藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療效果[8]。肢體缺血癥狀明顯改善，步行距離增加＞200 m，且無不適感為顯效；肢體缺血癥狀有所改善，步行距離增加50～200 m 為有效；肢體缺血癥狀無改善為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②行走距離。采用電動跑步機測量患者治療前后的初始步行距離和絕對步行距離，設(shè)定參數(shù)速度為2 400 m/h，坡度為0°，初始步行距離指的是無乏力、麻木或疼痛癥狀時的步行距離，絕對步行距離指出現(xiàn)癥狀后的最大步行距離。③甲襞微循環(huán)。采用甲襞微循環(huán)監(jiān)測儀（型號：ZL102，四川佐誠科技有限公司），以田氏甲襞微循環(huán)綜合定量評分方法觀察并測量治療前后患者左手無名指的管袢形態(tài)積分、血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分及總積分。④收縮期峰值血流速度（peak systolic velocity,PSV）及ABI。采用多普勒血流探測儀（型號：ES-1000SPM，日本林電器株式會社）檢測患者治療前后的ABI，ABI=踝部動脈壓力/肱動脈壓力，ABI 數(shù)值越小表示下肢動脈狹窄或閉塞程度越嚴(yán)重；采用多普勒超聲儀（型號：IU-22，荷蘭皇家飛利浦電子集團(tuán)）檢測患者治療前后的脛前動脈、脛后動脈、腓動脈中狹窄最嚴(yán)重部位的PSV。若患者雙側(cè)肢體均有病變，則取較嚴(yán)重一側(cè)的數(shù)據(jù)為評價標(biāo)準(zhǔn)。⑤炎癥指標(biāo)。采集患者治療前后空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min 離心20 min，分離出血清，置于-70℃的冰箱冷凍保存待檢，采用全自動化學(xué)發(fā)光分析儀（型號：Axceed260，天津光速生物科技有限公司），酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、單核細(xì)胞趨化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6,IL-6）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α），試劑盒均購自武漢賽培生物科技有限公司。⑥兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較

觀察組與對照組性別構(gòu)成、年齡、病程、發(fā)病部位、Fontaine 分期、合并癥比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（n=60）

2.2 兩組治療效果比較

觀察組總有效率為90.00%（54/60），對照組總有效率為65.00%（39/60），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.753，P=0.001），觀察組總有效率顯著高于對照組。

2.3 兩組治療前后行走距離比較

兩組治療前后初始步行距離和絕對步行距離的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組初始步行距離和絕對步行距離差值高于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后行走距離的差值比較（n=60，m，±s）

表2 兩組治療前后行走距離的差值比較（n=60，m，±s）

2.4 兩組治療前后甲襞微循環(huán)比較

兩組治療前后管袢形態(tài)積分的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療前后血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分及總積分的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分及總積分差值高于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后甲襞微循環(huán)的差值比較（n=60，±s）

表3 兩組治療前后甲襞微循環(huán)的差值比較（n=60，±s）

2.5 兩組治療前后PSV、ABI比較

兩組治療前后PSV 和ABI 的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組PSV 和ABI差值高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后PSV及ABI的差值比較（n=60，±s）

表4 兩組治療前后PSV及ABI的差值比較（n=60，±s）

2.6 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較

兩組治療前后CRP、MCP-1、IL-6 及TNF-α 的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組CRP、MCP-1、IL-6 及TNF-α 差值高于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后炎癥指標(biāo)的差值比較（n=60，±s）

表5 兩組治療前后炎癥指標(biāo)的差值比較（n=60，±s）

2.7 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，對照組為16.67%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.223，P=0.637）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較 [n=60，例（%）]

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)[8-9]，動脈硬化閉塞癥的發(fā)生與高血糖、高血脂、高血壓、血液高凝狀態(tài)、缺少運動、吸煙、遺傳等致病因素相互作用有關(guān)。動脈硬化閉塞癥多數(shù)發(fā)生在下肢，受下肢動脈血流壓力、內(nèi)膜損傷等因素的影響[10]。動脈粥樣硬化既是一種炎癥疾病，也是一種自身免疫性疾病，炎癥、巨噬細(xì)胞損傷血管、心肌梗死、斑塊破裂、免疫反應(yīng)等都參與疾病的發(fā)生過程[11]。目前尚沒有治療動脈硬化閉塞癥的特效方法，老年患者因身體素質(zhì)較差，且多合并復(fù)雜的基礎(chǔ)疾病，無法耐受介入治療和手術(shù)治療，通常采取藥物保守治療[12]。貝前列素鈉、阿加曲班兩種藥物在治療動脈硬化閉塞癥中均取得了一定療效，但目前暫無貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班治療動脈硬化閉塞癥的相關(guān)研究。本研究探討了貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班對老年動脈硬化閉塞癥患者甲襞微循環(huán)及行走距離的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，觀察組治療前后初始步行距離、絕對步行距離的差值高于對照組，提示前列素鈉聯(lián)合阿加曲班對老年動脈硬化閉塞癥的治療效果較好，能夠明顯增加患者的行走距離。貝前列素鈉是前列環(huán)素的衍生物，也是花生四烯酸形成的最終代謝產(chǎn)物，具備較強的舒張血管和抗血小板聚集作用[13]。既往李莉莉等[14]、張鶴等[15]研究指出，貝前列素鈉在動脈粥樣硬化、動脈硬化閉塞癥等疾病中有一定療效。阿加曲班屬于氨基酸衍生物，是一種直接凝血酶抑制劑，具備抗凝血效果[16]。既往研究[17-18]報道使用阿加曲班治療深靜脈血栓有較好的療效，患者的臨床癥狀較治療前明顯改善，且不會對血小板功能產(chǎn)生影響，證實其在抗凝治療中的優(yōu)勢[17-18]。這兩種藥物都可以用于動脈硬化閉塞癥的治療，單獨用藥對于臨床癥狀較輕或不明顯的患者具有一定療效，但是對于疾病發(fā)展至中期或早期就有癥狀的患者而言效果不理想，本研究采用貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合用藥獲得了更好的療效，分析原因與聯(lián)合用藥后分別對擴張血管、抗凝血等多個途徑發(fā)揮治療效果有關(guān)。

甲襞微循環(huán)指標(biāo)檢測是一種較為方便的用來檢測外周微循環(huán)的手段，臨床將其作為輔助檢測指標(biāo)廣泛用于部分疾病的治療中。動脈硬化閉塞癥主要累及肢體動脈血管，患者會有不同程度的外周微循障礙，主要表現(xiàn)為患者的指、趾甲襞微循環(huán)發(fā)生明顯改變，老年動脈硬化閉塞癥患者的病變程度會隨著年齡的增長而逐漸加重，其甲襞微循環(huán)總積分也會升高[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療前后血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分、總積分的差值高于對照組，提示貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合用藥可有效改善老年動脈硬化閉塞癥患者的甲襞微循環(huán)。貝前列素鈉和前列環(huán)素的作用相同，貝前列素鈉通過血小板及血管平滑肌的前列環(huán)素受體激活腺苷酸環(huán)化酶，提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度，抑制鈣離子流入，阻止血栓素A2 生成等，從而具有擴張血管及抗血小板聚集的作用[20]。阿加曲班具有高選擇性特點，能可逆性直接抑制凝血酶活性，還能與血凝塊及循環(huán)中游離的凝血酶結(jié)合，抑制血小板聚集、凝血因子活化等，發(fā)揮抗凝作用[21]。觀察組血液流態(tài)積分、袢周狀態(tài)積分、總積分較對照組高的原因：血小板過度聚集可導(dǎo)致血管遠(yuǎn)端出現(xiàn)微血栓，對微循環(huán)障礙起到促進(jìn)作用，而貝前列素鈉可發(fā)揮抗血小板聚集、擴張血管作用，另外阿加曲班可以滅活流動相凝血酶和結(jié)合凝血酶，有效抑制血栓增加，控制血栓范圍，并促進(jìn)纖維蛋白溶酶溶解微小血栓，達(dá)到改善機體微循環(huán)障礙的目的[22]。本研究觀察到兩組患者治療前后的管袢形態(tài)積分的差值無差異，原因可能為，一方面此次所選擇的患者較為特殊，醫(yī)療保健條件較好，自身機體代償和微循環(huán)調(diào)節(jié)功能較好，患者的微循環(huán)處于較好狀態(tài)，而微循環(huán)與病情本身并不一定同步；另一方面，動脈硬化閉塞癥屬于慢性疾病，本次研究時間較短，管袢形態(tài)難以在短時間內(nèi)恢復(fù)正常，延長用藥及觀察的時間，患者的管袢形態(tài)可能會改善更明顯。

PSV 和ABI 對動脈閉塞性疾病的診斷簡單、方便、實用。PSV 通常用來診斷患者的動脈狹窄程度，ABI 可用于評估患者肢體的缺血程度和預(yù)后，結(jié)果較為可靠，當(dāng)患者發(fā)生動脈硬化狹窄或閉塞時，下肢血流量減少、流速快、PSV 升高，ABI 下降，患者病情越嚴(yán)重，PSV 越高，ABI 越低。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療前后PSV、ABI 差值高于對照組，提示貝前列素鈉聯(lián)合阿加曲班對患者動脈狹窄和缺血癥狀有較好的改善作用。在動脈狹窄、閉塞的形成和發(fā)展過程中凝血酶發(fā)揮著重要作用，老年動脈硬化閉塞癥患者血管內(nèi)皮損傷會激活血小板，促使機體凝血系統(tǒng)啟動，加快凝血酶生成，凝血酶被侵入血凝塊時，在凝血瀑布反應(yīng)中呈現(xiàn)正反饋又會促使凝血酶生成，并擴大血凝塊的范圍，隨著患者病情加重，凝血系統(tǒng)作用加強，又會削弱纖溶系統(tǒng)的作用，凝血及纖溶系統(tǒng)異常是導(dǎo)致下肢動脈硬化閉塞的重要原因，老年動脈硬化閉塞癥患者往往存在高凝狀態(tài)。阿加曲班是一種有選擇性的小分子凝血抑制酶，作用直接，其特有的精氨酸、哌啶、喹啉三角架結(jié)構(gòu)可以和凝血酶活性部位產(chǎn)生立體性結(jié)合，特異性、可逆性地結(jié)合凝血酶催化位點，進(jìn)而抑制凝血酶生成，阻止凝血酶激活[23]。另外，阿加曲班采取的是靜脈給藥的方式，可在較短時間內(nèi)使患者的血流動力學(xué)發(fā)生明顯改變，而貝前列素鈉為口服給藥，擴張血管的作用發(fā)揮較慢，因此聯(lián)合用藥可有效抑制凝血酶活性，抗血小板聚集，舒張血管，更好地改善患者的血流狀態(tài)。

本研究中，觀察組治療前后CRP、MCP-1、IL-6、TNF-α 的差值高于對照組，提示貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合應(yīng)用可調(diào)節(jié)老年動脈硬化閉塞癥患者的炎癥因子水平，改善血管內(nèi)皮功能。較多學(xué)者[24-25]認(rèn)為，炎癥反應(yīng)在動脈硬化的形成過程中具有重要作用，炎癥反應(yīng)可參與動脈硬化閉塞癥疾病發(fā)生發(fā)展的各個階段，炎癥因子水平上升可使局部組織受到浸潤，損傷血管內(nèi)皮，介導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)，加速疾病進(jìn)展。凝血酶可誘導(dǎo)白細(xì)胞趨化，提高炎癥因子水平，阿加曲班能夠通過快速滅活凝血酶來抑制凝血酶發(fā)生誘導(dǎo)或催化等一系列反應(yīng)，從而減少炎癥因子生成及釋放，減輕炎癥反應(yīng)[26-27]；阿加曲班還具有抑制血管收縮的作用，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善患者血管內(nèi)皮功能[28]。

本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無差異，說明貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合治療不會增加患者的不良反應(yīng)。阿加曲班主要通過肝臟代謝，即使是腎功能不全的患者也能夠使用，且無需調(diào)整用藥劑量[29]，對于合并糖尿病的老年動脈硬化閉塞癥患者還能在一定程度上保護(hù)患者的腎功能。同時阿加曲班不具有免疫原性，不會發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，無嚴(yán)重過敏等反應(yīng)產(chǎn)生，也有研究[30]指出，阿加曲班可以幫助患者清除體內(nèi)的毒性物質(zhì)，無毒副作用。

綜上所述，貝前列素鈉與阿加曲班聯(lián)合治療老年動脈硬化閉塞癥可有效提高患者行走距離，改善甲襞微循環(huán)。本研究也存在一定不足之處，如用藥時間較短，患者部分癥狀改善不明顯，而且老年患者多合并基礎(chǔ)性疾病，使用基礎(chǔ)疾病藥物可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。延長患者用藥時間及增加用藥劑量是否可以提高療效，會不會增加不良反應(yīng)，后續(xù)還需進(jìn)一步臨床調(diào)查和研究。