應激性高血糖對中型創傷性顱腦損傷患者發生認知功能障礙的影響研究

董宇為，黃喆，孫立鵬，馮波，魏小兵，王喆，李榮偉，柳亞岐

創傷性顱腦損傷后血糖升高是臨床上較常見的一種應激反應，應激性高血糖會加劇創傷后的神經炎癥和細胞凋亡[1]，對患者神經功能和預后產生不同程度的影響。目前，應激性高血糖對認知功能影響的研究結果不太一致，但大多數研究表明卒中后血糖與認知功能相關[2-4]。目前，關于創傷性顱腦損傷后應激性高血糖與認知功能障礙的相關研究較少，且應激性血糖控制范圍也存在爭議[5-7]。本研究觀察了應激性高血糖對中型創傷性顱腦損傷患者發生認知功能障礙的影響，旨在為發生應激性高血糖的中型創傷性顱腦損傷患者找到最佳血糖控制范圍，從而減輕患者的神經功能損傷，改善患者的預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年8月至2021年10月于漢中市中心醫院神經外科住院治療的中型創傷性顱腦損傷患者97例。納入標準：（1）年齡16～60歲；（2）有明確的顱腦創傷史，且創傷后昏迷時間為20 min～6 h[8]，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分為9～12分；（3）創傷后6 h內入院；（4）無糖尿病病史；（5）無肢體及其他臟器損傷。排除標準：（1）有認知功能障礙史者；（2）合并嚴重心、肝、腎臟疾病者；（3）有顱腦損傷、卒中等病史者；（4）入院采集隨機血糖前已靜脈滴注含葡萄糖溶液者。（5）無法配合本研究者。剔除標準：（1）治療過程中因病情加重需要再次進行手術治療或轉科治療者；（2）治療過程中因出現嚴重并發癥而需要進行強化治療者；（3）因患者及家屬原因退出本研究者；（4）因失訪不能完成病情評估與資料收集者。將發生應激性高血糖（入院4 h內2次隨機血糖＞11.1 mmol/L[9]）的患者作為觀察組（n=55），未發生應激性高血糖的患者作為對照組（n=42），然后按照入組順序將觀察組患者隨機分為觀察A亞組（n=27）和觀察B亞組（n=28）。

1.2 研究方法 所有患者入院時檢測指尖血糖1次，2 h后再次檢測指尖血糖1次。對照組給予止血、預防癲癇、營養神經等顱腦損傷后常規治療，有手術指征的患者給予開顱手術。觀察組在對照組治療基礎上采用強化胰島素治療方案：50 U胰島素注射液（生產廠家：江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，國藥準字H10890001，規格：10 ml∶400 U）+0.9%氯化鈉注射液，微量泵泵注以控制血糖。觀察A亞組目標血糖控制在6.1～8.0 mmol/L，觀察B亞組目標血糖控制在8.1～11.1 mmol/L。觀察組患者入院后即檢測指尖血糖，入院后第1～2天，1次/2 h；入院后第3～7天，1次/4 h；入院后8 d及以上1次/6 h。胰島素治療至達到目標血糖并持續穩定為止。

1.3 觀察指標 （1）一般資料：收集兩組患者年齡、性別、損傷類型、受教育程度、是否接受開顱手術、入院時GCS評分。（2）簡易精神狀態量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分：創傷后1個月采用MMSE[10]評估患者認知功能，其包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力5個方面，總分范圍為0～30分，得分越高表示患者認知功能越好。認知功能障礙評定標準：文盲MMSE總分≤17分，小學文化程度人群MMSE總分≤20分，中學或以上文化程度人群MMSE總分≤24分。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探討中型創傷性顱腦損傷患者發生認知功能障礙的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組情況及一般資料 本研究共剔除14例患者，其中對照組5例、觀察A亞組4例、觀察B亞組5例，最終共納入83例患者。觀察組與對照組年齡、性別、損傷類型、受教育程度、接受開顱手術者占比、入院時GCS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 觀察組與對照組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between observation group and control group

2.2 認知功能障礙發生情況 觀察組認知功能障礙發生率為32.6%（15/46），高于對照組的13.5%（5/37），差異有統計學意義（χ2=4.088，P=0.043）；觀察組MMSE總分為（23.96±3.02）分，低于對照組的（26.78±2.84）分，差異有統計學意義（t=4.362，P＜0.001）。觀察A亞組認知功能障礙發生率為30.4%（7/23），與觀察B亞組的34.8%（8/23）比較，差異無統計學意義（χ2=0.099，P=0.753）。觀察A亞組與觀察B亞組定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力評分及MMSE總分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察B亞組語言能力評分低于觀察A亞組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 觀察A亞組與觀察B亞組MMSE評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MMSE score between observation subgroup A and observation subgroup B

表2 觀察A亞組與觀察B亞組MMSE評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MMSE score between observation subgroup A and observation subgroup B

組別 例數 定向力評分 記憶力評分 注意力和計算力評分 回憶能力評分 語言能力評分 總分觀察A亞組 23 9.35±0.78 2.87±0.34 4.70±0.47 2.61±0.66 4.83±1.56 24.39±3.03觀察B亞組 23 9.43±0.84 2.83±0.39 4.61±0.58 2.83±0.39 3.87±1.55 23.52±3.01 t值 -0.364 0.402 0.557 -1.368 2.091 0.977 P值 0.718 0.689 0.581 0.178 0.042 0.334

2.3 中型創傷性顱腦損傷患者發生認知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 以年齡、性別、損傷類型、受教育程度、是否接受開顱手術、入院時GCS評分、應激性高血糖發生情況為自變量，以認知功能障礙發生情況（賦值：未發生=0，發生=1）為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，應激性高血糖為中型創傷性顱腦損傷患者發生認知功能障礙的危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 中型創傷性顱腦損傷患者發生認知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of cognitive impairment in patients with moderate traumatic brain injury

3 討論

創傷性顱腦損傷指頭部由于直接撞擊、加速度、沖擊波或穿透性創傷等物理因素或二次損傷引起的暫時性或永久性神經功能缺失[11]。隨著工業、交通業以及建筑業的高速發展，顱腦損傷發生率不斷升高，發達國家顱腦損傷年發生率為（150～250）/10萬，我國顱腦損傷年發生率為（100～200）/10萬[12]。近年來隨著我國對酒駕的控制以及安全生產的整治和監管，重型、特重型創傷性顱腦損傷的發生率明顯下降，而中型創傷性顱腦損傷患者占創傷性顱腦損傷患者總例數的比例較前上升[13]。研究表明，中型創傷性顱腦損傷患者的后遺癥主要為情緒、行為異常和認知功能障礙，其中認知功能障礙是最常見、持續時間最長、對生活質量影響最大的后遺癥[14-16]。

本研究選擇中型創傷性顱腦損傷患者為研究對象，一方面是因為這部分患者常存在神經功能缺失，另一方面是因為這部分患者經過階段治療后認知功能評估配合度高、認知功能恢復的可能性大。目前，國內外最常用的評價認知功能的量表為MMSE和蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。雖然MoCA評估血管性癡呆患者認知功能的靈敏度較MMSE高[17]，但結合創傷性顱腦損傷患者的上述特點、受教育程度較高及失訪率低等特點[18]，本研究的認知功能評估量表選擇MMSE。

鞏麥林等[19]納入120例GCS評分≥8分的顱腦損傷患者，通過MoCA和MMSE分析不同部位顱腦損傷患者認知功能障礙發生率的差異，結果顯示，顱腦損傷患者整體認知功能障礙發生率為70%，其中額葉損傷患者認知功能障礙發生率高達91%。本研究結果顯示，中型創傷性顱腦損傷患者認知功能障礙發生率為24.1%（20/83），可能與本研究樣本量小、認知功能評價量表單一、藥物治療水平的提高等有關。近年有研究收集了272例老年創傷性顱腦損傷患者，并探討了創傷性顱腦損傷對其遠期認知功能的影響，隨訪2～5年，結果發現，創傷性顱腦損傷患者較非創傷性顱腦損傷患者更易出現認知功能障礙[20]，與胡朝帥等[21]的研究結果相似。杜謹瑜[22]對腦外傷遺留認知功能障礙患者選取合適穴位進行針灸治療，同時配合4～12周的認知康復訓練，結果顯示，治療后患者認知功能明顯改善。袁方等[23]對111例顱腦損傷認知功能障礙患者進行有氧聯合抗阻訓練，結果顯示，康復訓練后患者執行功能提升、認知功能改善。由此可見，對于出現認知功能障礙的創傷性顱腦損傷患者，臨床醫生和康復科、心理科醫生應聯合制定綜合治療方案，通過藥物治療、心理疏導、針灸、語言刺激幫助患者恢復認知功能，提高其預后及生活質量。

應激性高血糖指創傷、大手術等應激因素引起機體血糖的短暫性升高，無糖尿病病史的患者空腹血糖＞6.9 mmol/L或隨機血糖＞11.1 mmol/L，有糖尿病病史的患者血糖控制惡化[9]。創傷性顱腦損傷會導致下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮，引起糖皮質激素明顯升高，進而導致機體代謝紊亂、細胞因子大量釋放并出現胰島素抵抗，從而使血糖升高[24]。應激性高血糖引起認知功能障礙的機制可能有以下三個：（1）應激性高血糖會增加葡萄糖的無氧酵解，進而升高乳酸水平致酸中毒，而酸性環境又會加重腦組織缺血缺氧；（2）血糖增高使細胞外液的滲透壓增高，引起細胞內脫水，從而破壞血管內皮細胞，激活內源性凝血系統，使血管狹窄、阻塞，從而加重腦組織缺血缺氧；（3）血糖增高會使過氧化物產生增多，谷氨酸等興奮性氨基酸產生過多，直接破壞神經元[4]。本研究結果顯示，觀察組認知功能障礙發生率高于對照組，提示嚴密監測及有效控制血糖，有利于減輕腦組織損傷，改善神經功能，降低認知功能障礙發生率，與付小菊等[25]研究結果相似。

羅東等[26]將62例燒傷伴應激性高血糖患者分為觀察組和對照組，各31例，觀察組給予強化胰島素治療，并將空腹血糖控制在4.4～7.0 mmol/L，結果發現，觀察組患者治療后認知功能障礙發生率為16.1%，明顯低于對照組的38.7%。由此可見，血糖與認知功能密切相關，且將發生應激性高血糖的患者血糖控制在相對穩定的范圍內能明顯改善患者的認知功能。但本研究觀察A亞組與觀察B亞組認知功能障礙發生率比較，差異無統計學意義，可能與樣本例數較少有關，也可能與創傷后認知功能檢測時間較早有關。

本研究結果顯示，觀察A亞組與觀察B亞組定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力評分及MMSE總分比較，差異無統計學意義；而觀察B亞組語言能力評分低于觀察A亞組。MMSE共有11個測試項，其中定向力2項、記憶力1項、注意力和計算力1項、回憶能力1項、語言能力6項，可見MMSE對于語言能力的測試更全面也更精細[16]。

創傷性顱腦損傷后引起認知功能障礙的因素較多，有研究表明，認知功能障礙的發生與顱腦損傷程度有關[27]；也有研究表明，顱腦損傷后雙側大腦中動脈的收縮和舒張功能、屏氣指數與認知功能障礙的發生有關[28]；還有研究表明，左側大腦半球、雙側額葉及顳葉、內囊前肢損傷和多發損傷病灶是顱腦損傷繼發認知功能障礙的危險因素[29]；胡朝帥等[21]研究表明，年齡、額葉損傷、多部位損傷是中型創傷性顱腦損傷患者發生認知功能障礙的危險因素。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，應激性高血糖為中型創傷性顱腦損傷患者發生認知功能障礙的危險因素，未發現其他因素與認知功能障礙相關，可能與樣本量少、未細分損傷腦區等有關。

綜上所述，應激性高血糖是中型顱腦損傷患者發生認知功能障礙的危險因素，而將發生應激性高血糖患者的血糖控制在6.1～8.0 mmol/L可以改善其語言能力。但本研究樣本量較少、認知功能評估距腦損傷時間較短，且評價患者認知功能的量表較單一，研究結果可能存在一定偏倚，后期可以通過增加樣本量、進行遠期認知功能評估、加入其他認知功能評價量表等進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：董宇為、黃喆進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析；孫立鵬、王喆、李榮偉、柳亞岐進行資料收集、整理；董宇為撰寫論文，對文章整體負責、監督管理；董宇為、李榮偉進行統計學處理；董宇為、馮波、魏小兵、李榮偉進行論文的修訂；董宇為、黃喆、馮波、魏小兵負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。