基于數據挖掘的曠惠桃教授治療類風濕關節炎的方藥規律研究

吳伊瑩，柳玉佳，廖亮英，郭志華*

1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院, 湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學, 湖南 長沙 410208

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種以慢性、 破壞性關節病變為特征的自身免疫性疾病，臨床表現為多關節滑膜炎癥及關節外病變，由于其具有較高的致殘率，給社會和患者家庭帶來嚴重影響[1]。 全球患病率為0.5%～1.0%[2]，我國大陸地區RA 的發病率為0.42%,總患病人群達500 萬人[3]。RA主要表現為反復發作多關節疼痛、腫脹、活動不利，晚期可以導致關節畸形、致殘。目前，臨床仍沒有根治辦法，患者需長期甚至終生服藥治療，中醫藥在改善RA 癥狀及預后有獨特的優勢[4]。 RA 屬于中醫學“痹癥”“尪痹”范疇。痹者，閉也，風寒濕、痰瘀皆可壅閉經絡，影響氣血運行，不通而痛，或素體本虛，氣血不通，進一步加重經脈閉塞，產生疼痛、腫脹、麻木等癥狀。 正虛、外邪、痰瘀均是尪痹的病因。 不同于多數醫家分期論治或分證論治RA， 曠惠桃教授認為應抓住尪痹的關鍵病機“不通”，治療RA 則應以溫陽化氣、養血除痹為基本原則，使機體陽氣充足，溫通經脈，氣血運行流暢，在此基礎上逐瘀血、散凝寒、化痰濕，取得良好的臨床療效。曠惠桃教授根據多年治療各類痹癥的經驗提出“溫養治痹”學術思想，影響深遠[5]。

曠惠桃教授，博士研究生導師，第五批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，湖南省名中醫，中華人民共和國人事部特聘專家。曠惠桃教授行醫50 載，熟諳《金匱要略》，尤善運用“溫養”法治療慢性頑痹及疑難雜癥，如RA、強直性脊柱炎、骨關節炎、系統性硬化癥、產后風濕等，經驗豐富，療效卓著。本研究通過中醫傳承計算平臺V3.0分析曠惠桃教授門診RA 患者療效較好的醫案數據，挖掘并分析其證治用藥規律，總結“溫養治痹”的核心方藥，對曠惠桃教授的學術思想進一步傳承發展， 并為RA 的臨床治療及新藥研發提供參考與借鑒。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選取2020 年1 月1 日至2021 年12 月1 日就診于湖南中醫藥大學第一附屬醫院名醫堂曠惠桃教授門診的237 例RA 患者醫案信息，共436 診次。

1.2 病例納入標準

（1）中醫診斷為尪痹，且符合2010 年美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕病聯盟發布的RA 分類標準[6]，不合并其他疾病；（2）就診資料完整，包括姓名、性別、年齡、就診日期、診次、臨床表現、中醫診斷、西醫診斷、治則、中藥、藥物劑量、醫師姓名；（3）中藥給藥途徑均為內服；（4）對于多次就診者，取其初診以及首次復診的病歷。

1.3 數據規范化處理

收集醫案的四診信息，對藥名進行規范化處理并錄入數據庫。 術語規范參照《中醫診斷學》[7]《中藥學》[8]《中醫內科學》[9]等。 如“游走性關節疼痛”規范為“關節走竄疼痛”；“畏寒”“惡風”“四肢冷”“疼痛遇寒加重”等規范為“畏寒惡風”；“關節冷痛”“關節局部發冷”規范為“關節怕冷怕風”；“懷山”規范為“山藥”；“附片”規范為“附子”；“炒芥子”規范為“白芥子”等。 數據的錄入及審核由兩位專業人員負責，以減少人為誤差，確保數據的準確性。

1.4 數據分析

采用中醫傳承計算平臺V3.0 軟件對醫案數據進行統計和挖掘分析[10]，主要運用軟件中“數據分析”模塊中“統計分析”“方劑分析”“癥狀分析”功能，進行癥狀與組方用藥規律分析。

2 結果

2.1 基本信息

本研究共納入符合條件的RA 患者237 例,其中男性42 例，占比17.7%；女性195 例，占比82.3%，基本接近我國RA 男女患病比1∶4。 患者年齡范圍16～80 歲，統計發現，30～60 歲為RA 的發病高峰期。詳見表1。

表1 RA 患者年齡分布

2.2 主要癥狀分布特征

頻次＞30 的常見癥狀有16 個。 居于前3 位的癥狀依次為關節疼痛、活動不利、關節腫脹。 出現頻次＞20 的癥狀及頻率詳見表2。

表2 RA 癥狀分布

2.3 中藥統計

436 則醫案處方中，涉及191 味中藥。其中，＞40次的藥物有40 味。 居前5 位的中藥分別為當歸、黃芪、桂枝、牛膝、白芍。RA 的高頻用藥詳見表3。藥物的四氣以溫性最多，詳見圖1。 五味分布中，苦味最多，辛味、甘味次之，詳見圖2。 歸經分布中，以肝經最多，詳見圖3。 功效統計中，以活血化瘀類藥物最多，補虛類、祛風濕類次之，詳見表4。

表4 RA 醫案處方中藥物的功效統計

圖1 RA 醫案處方中藥物的四氣分布雷達圖

圖2 RA 醫案處方中藥物的五味分布雷達圖

圖3 RA 醫案處方中藥物的歸經分布雷達圖

表3 RA 醫案處方中的高頻藥物（頻次＞40）

2.4 醫案處方的關聯規則分析

應用關聯規則挖掘方法，將支持度個數設置為50，支持度設置為11.5%，得到常用藥對及組合。 詳見表5。 藥物之間關聯的“網絡化展示”詳見圖4。

圖4 RA 醫案處方常用藥物組合

表5 RA 醫案處方中常用藥對與組合

2.5 核心組合關聯分析

設置支持度個數為255 個，支持度為58.5%，置信度為95%，得出曠惠桃教授治療RA 的基礎方：當歸、黃芪、桂枝、芍藥、牛膝、杜仲、川芎、全蝎、秦艽，共9 味。 詳見圖5。

圖5 曠惠桃教授治療RA 核心組合關聯分析

2.6 基于Kmeans 算法+回歸模擬的組合分析

運用軟件進行藥物聚類分析，可得到6 個核心類方，分別為1 號方：當歸、黃芪、威靈仙、細辛、桑枝、白芍、桂枝、小通草；2 號方：當歸、黃芪、土鱉蟲、杜仲、桂枝、秦艽、虎杖、鱉甲；3 號方：當歸、赤芍、黃芪、牛膝、桂枝、紅花、桃仁、地龍；4 號方：當歸、黃芪、桂枝、白芍、姜黃、絡石藤、桑枝、白芥子；5 號方：黃芪、當歸、桂枝、桑寄生、杜仲、牛膝、骨碎補、獨活；6 號方：當歸、黃芪、桂枝、川芎、蒼術、附子、麻黃、巴戟天。 詳見圖6。

圖6 治療RA 藥物聚類核心組合分析

3 討論

3.1 “溫養治痹”的學術觀點

《素問·逆調論》云：“是人多痹氣也，陽氣少，陰氣多，故身寒如從水中出。 ”人多痹痛者，因陽虛而陰自勝，以痹阻而氣血不能運，故血凝泣而脈不通，遇寒疼痛加重。 久痹易損傷陽氣，氣血不得流通，而生痰瘀，隨其虛處而停滯，久則必耗損血氣。 而無論是痰濁瘀血，還是毒邪凝寒，大都屬于陰邪范疇，陰邪阻滯瘀塞，久之既不容易推動，更不容易化除。 痹癥主要治療方法，當是首先改變機體正虛寒凝的狀態，溫養人體陽氣，使氣血經絡運行流暢，同時化除痰瘀之邪[11]。 陳永前等[12]通過統計分析，發現RA 中醫證候均包含虛、邪、瘀等因素，只是不同的證候虛、邪、瘀輕重程度有所不同，故本病治療時應扶正、祛邪、活血三者兼顧。 沈萍等[13]認為在治療上當以祛風、散寒、清熱、除濕為先，后期擇以滋補肝腎、健脾益氣補血之法。 陳霞等[14]認為RA 患者是在脾腎陽氣不足基礎上，逐漸出現精血虧虛、臟腑失和、外感風寒濕邪等一系列病理變化。

曠惠桃教授認為“四肢為諸陽之本”，手足處四肢之末，于關節樞轉之處，氣血趨弱，易受風寒濕等外邪侵襲，寒濕痰瘀凝結于手足關節發為本病。 正如《諸病源候論·風濕痹候》謂：“由血氣虛，則受風濕，而成此病”，血氣虛是本病基礎；邪留日久，阻礙氣機，氣血運行不暢，瘀血內生，外邪化津為痰，痰瘀阻滯關節經絡，故病情反復纏綿，見筋脈拘攣、關節變形。加之RA 病程長，肝腎漸虧，正氣不足，且久病長期服用抗風濕藥物，多為苦寒之品，易損傷脾胃。脾為后天之本，脾失健運，水谷精氣化生不足，使虛者更虛。 因此，RA 的病因可概括為“正虛、外邪、痰濁瘀阻”三者相互影響，共同作用于機體[15]，治療應切中正虛痰瘀的基本病機。 曠惠桃教授多個治療RA 常用臨床經驗方，如養血通痹湯為當歸四逆湯加味，獨步湯為獨活寄生湯加減，溫陽通痹湯的基礎方是四逆湯合當歸補血湯化裁演變而來等等，均符合其“溫養治痹”的學術思想，標本兼治。

3.2 “溫養治痹”的組方特點

3.2.1 核心藥對當歸-黃芪 曠惠桃教授治療RA的436 則醫案中，最常用的核心藥對為當歸-黃芪，兩者使用頻次均>90%。 黃芪合當歸即當歸補血湯，曠惠桃教授常使用黃芪20 g，當歸10 g，說明RA患者雖有正虛，但并非屬于虛勞病癥，故無須大劑量黃芪大補脾肺之氣，常規劑量配當歸養血和營，使陽生陰長、氣旺血生。 此外，黃芪除補脾益氣、利水消腫功效外，其中活性物質黃芪多糖，已在細胞實驗和動物實驗得到驗證，具有免疫雙向調節功能[16]。研究發現，黃芪多糖的兩種主要組分，APS-Ⅰ具有良好抗炎活性，而APS-Ⅱ具有免疫促進作用[17]。 當歸除具有補血活血、調經止痛等功效外，還具有保護軟骨、抗過氧化應激損傷、調節炎癥因子減輕炎癥反應，抑制免疫細胞而緩解關節滑膜病變等作用[18]。黃芪-當歸藥對作為補氣生血的氣血雙補核心配伍，臨床適應病癥廣泛，常用于氣血兩虛證和風寒濕凝滯筋骨證[19]，與曠惠桃教授的臨床經驗及學術思想一致。

3.2.2 核心基礎方 運用關聯分析，設置支持度個數255，支持度58.5%，置信度0.95，得出曠惠桃教授治療RA 的核心基礎方：當歸、黃芪、桂枝、芍藥、牛膝、杜仲、川芎、全蝎、秦艽。 該方以當歸補血湯、黃芪桂枝五物湯為基礎方，黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝、芍藥、生姜、大棗組成，是治療痹證的常用方劑[20]。《金匱要略方論本義·黃芪桂枝五物湯方》云：“黃芪桂枝五物湯，在風痹可治，在血痹亦可治也。 ”黃芪補氣健脾，桂枝散風寒而溫經通痹，芍藥養血和營而通血痹，調和營衛而和表里，不論痹病、虛證，皆可選用。 網絡藥理學研究發現，黃芪桂枝五物湯具有多種活性成分，通過多靶點、多途徑的作用方式有效治療RA，可能通過調節PI3K/Akt 信號通路發揮作用[21]。 川芎辛溫香燥，走而不守，既能行散，又入血分，祛風燥濕，活血止痛。 秦艽苦辛微溫，主寒濕風痹，肢節痛，對于風濕寒痹型與風熱濕痹型RA，均具有良好的治療效果，有風寒濕三痹要藥之稱。現代研究發現，秦艽具有較強的抗炎作用[22]。 杜仲、牛膝相須使用，為補肝腎、強筋骨之要藥，肝主筋，腎主骨，腎充則骨強，肝充則筋健。全蝎通絡止痛，祛風散結，搜剔脈絡中風寒濕邪，攻堅破積力著。 本方藥味精簡，功效周全，寒溫并用，溫而不燥，補而不膩，攻而不峻，四季寒熱型RA 均可配伍使用，為曠惠桃教授治療RA 的基礎方。 此方充分體現了曠惠桃教授“溫養治痹”的學術思想。

3.2.3 藥物核心組合分析 通過聚類分析共得到6個核心類方。 1 號方為當歸四逆湯加減。 功效：溫經散寒、通脈止痛。 適宜血虛寒凝者。 2 號方為基礎方加虎杖、鱉甲。功效：清熱除濕、溫經活血。適宜濕熱痹阻者。 3 號方為基礎方加桃仁、紅花、地龍。 功效：行氣活血。 適宜瘀血阻滯者。 4 號方為基礎方加姜黃、桑枝、白芥子、絡石藤。 功效：活血化痰、祛風消腫。 適宜上肢腫痛者。 5 號方為基礎方加骨碎補、獨活、桑寄生。功效：補氣活血、補腎強骨。適宜肝腎虧虛者。6 號方為當歸補血湯合麻黃加術湯加附子、巴戟天。 功效：溫陽散寒、除濕止痛。 適宜陽虛寒濕證者。通過軟件聚類分析發現的核心類方，存在一定的局限性，需要在臨床中驗證和調整。

3.3 “溫養治痹”的用藥特色

3.3.1 辨證溫養 根據RA 癥狀、用藥頻次、藥物之間的關聯規則分析得知，曠惠桃教授治療RA 的特色是在經驗基礎方上，根據寒熱虛實偏向進行加減。如關節發熱關聯虎杖、鱉甲、知母等，關節腫脹伴發熱關聯澤蘭、澤瀉、白花蛇舌草、土茯苓等；納少關聯藿香、紫蘇梗、神曲等；麻木關聯天麻、白芥子、蟲類藥等；畏風惡寒、關節怕冷怕風關聯麻黃、附子、巴戟天、仙茅等。 曠惠桃教授常用高頻藥物為以下六類：祛風濕藥如威靈仙、獨活、桑寄生等；活血藥如桃仁、紅花、乳香等；蟲類藥如土鱉蟲、地龍、僵蠶等；藤類藥如絡石藤、雞血藤等；補益藥如骨碎補、天麻、黨參等；通絡藥如小通草、白芥子、伸筋草等。 補氣活血、祛風除痹藥物貫徹治療始終，清濕熱藥物使用頻率較低，主要與湖南地區陰雨潮濕氣候相關。

3.3.2 善用蟲藥 曠惠桃教授方藥中蟲類藥使用較多，有全蝎（65.1%）、土鱉蟲（53.4%）、地龍（18.6%）、鱉甲（18.6%）、烏梢蛇（14.4%）、僵蠶（9.7%）、蜈蚣、蜂房等。 葉天士云：“風寒濕三氣合而為痹， 經年累月，外邪留著，氣血俱傷，化為敗瘀凝痰，混處經絡，

須用蟲類搜剔，以動藥使血無凝著，氣可宣通。 ”取“蟲蟻迅速飛走之靈”的特性，祛風寒濕頑邪，無微不入,無堅不破：土鱉蟲能破瘀血，續筋骨；地龍長于通行經絡，兼利濕熱；僵蠶燥濕化痰，溫行血脈；鱉甲清熱養陰，善能攻堅，又不損氣；烏梢蛇搜風通絡，可治頑痹。 臨床辨證選用，對風濕腫痛效果確切，可提升方藥的療效，也反映曠惠桃教授治療RA 對中藥的選擇靈活變通，而且重點突出。

3.3.3 固護脾胃 RA 患者除疼痛癥狀外，飲食異常非常普遍，如食欲不佳、胃脘痛、惡心嘔吐、脘痞、腹脹等，一方面由于長期服用中藥、西藥不良反應較大，損傷脾胃，致脾胃不和，水谷運化失常，故曠惠桃教授方藥中苦寒祛風濕之品占比不多，多以性平味甘、微溫藥物為主，以減少胃腸刺激，長期服用亦不會損傷脾胃，在治療風濕痹病的同時不造成機體額外的傷害。 另一方面，痹病的發病與寒濕之邪密切相關，癥狀多遇冷加重、陰雨天加重，寒濕亦阻滯中焦氣化，故見食少納呆，當佐以辛溫芬香的藿香醒脾快胃，振動清陽，助脾胃正氣，促進飲食。 曠惠桃教授使用藿香常與紫蘇梗、神曲、麥芽等合用行氣消食，加用四君子湯健脾化濕開胃，固護后天之本。

3.3.4 妙用天麻 數據分析發現曠惠桃教授常用藥物中有天麻（79 次）。天麻息風止痙，平肝通絡，主治肝風內動、頭暈頭痛等癥，治療風濕痹病較為少見。然而李杲曰：“肝虛不足者，宜天麻、川芎勞以補之。其用有四……諸風麻痹不仁。”《太平惠民和劑局方》記載四斤丸天麻、木瓜、牛膝、肉蓯蓉、附子等主治肝腎不足、風寒挾濕外侵，腰膝筋骨酸痛，腳弱少力，筋脈拘攣，不能屈伸。 曠惠桃教授認為天麻性平可助陽氣，久服補五勞七傷，通血脈，合補肝腎祛風濕藥用于治療肢體疼痛、麻木乏力，與川芎合用治療頸項、肩背拘急等癥，適宜久痹虛證，現代藥理表明天麻素還有鎮痛、鎮靜的作用。

4 結語

綜上所述，曠惠桃教授治療RA 以溫養氣血為根本，祛風除痹并重，再根據臨床兼癥、寒熱虛實進行靈活加減，疾病各期均重視固護脾胃和善用蟲類藥是其用藥特色。 本研究客觀整理挖掘曠惠桃教授臨床醫案，采用中醫傳承計算平臺V3.0，運用數據挖掘分析方法，真實地反映曠惠桃教授溫養論治RA的方藥經驗，驗證了既往的經驗總結，進一步傳承研究其“溫養治痹”的學術思想，發現其臨床用藥核心處方及類方，深入分析了其遣方用藥的特點、規律。但數據挖掘仍存在一定的局限性，后期有待進一步開展臨床研究證實與深入分析，以期更好地服務臨床實踐。