血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平在宮頸癌早期診斷和預后評估中的臨床價值

王強珍

復旦大學附屬婦產科醫院婦科，上海 200090

宮頸癌是女性第二大惡性腫瘤，僅次于乳腺癌，其發病率逐年升高，其中約半數患者發生死亡，對婦女的健康和生存構成嚴重威脅。由于宮頸癌缺乏特異性標記物，早期診斷和預后評估指標仍然是學者們研究的熱點。近年來，血清學標記物逐漸被學者們認可，其具有可重復、快速、便捷和無創等優點，已引起學者們的廣泛重視[1]。三葉因子3(TFF3)是三葉草結構的多肽家族，在膀胱癌和胃癌等惡性腫瘤中呈高表達，具有促進腫瘤侵襲和抗凋亡的作用[2-3]，現已經在宮頸癌細胞和組織標本中證實TFF3呈高表達，參與宮頸癌的發生和發展[4]。同種異體移植物炎性因子-1(AIF-1)是一種與細胞免疫調控密切相關的細胞因子，起初用于免疫方面的監測，后來發現在宮頸癌中呈高表達，并且發現與宮頸癌的淋巴結轉移有關[5]。S100 鈣結合蛋白-A11(S100-A11)是血清標記物蛋白家族的重要成員，在宮頸癌中表達上調，與宮頸癌的侵襲、轉移和增殖有密切聯系[6]。本研究對宮頸癌患者血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平進行檢測，并觀察其在宮頸癌診斷和預后評估中的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年6月在本院確診的128例宮頸癌患者作為宮頸癌組，年齡25～59歲，平均(39.72±8.27)歲；病理分化：高中分化82例，低分化46例；病理類型：腺癌47例，鱗癌81例；人乳頭瘤病毒(HPV)：陽性102例，陰性26例；臨床分期：Ⅰa期7例，Ⅰb期56例，Ⅱa期33例，Ⅱb期32例。選取同期在本院確診的75例宮頸上皮內瘤變(CIN)患者作為CIN組，年齡26～59歲，平均(39.17±9.27)歲。選取同期在本院行健康體檢的45例女性作為健康對照組，年齡30～59歲，平均(38.92±8.19)歲。所有受試者均知情同意并簽署知情同意書，本研究經本院倫理委員會審核通過。納入標準：(1)宮頸癌和 CIN均經病理檢查證實；(2)年齡25～59歲；(3)入組前未經放療、化療和免疫治療。排除標準：(1)其他系統惡性腫瘤；(2)女性生殖系統其他疾病；(3)孕婦和哺乳期婦女；(4)血液性和免疫性疾病；(5)心、肝、腎等重要臟器功能不全；(6)智力下降和精神疾病。

1.2方法

1.2.1治療方法 對于Ⅰa期宮頸癌患者行次廣泛子宮切除術，對于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌患者行廣泛性子宮切除術和相關淋巴結清掃術。對于Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌患者宮頸腫瘤最大徑>4 cm，術前常規局部插植放療(每周一次，共2次)，并行新輔助化療1次，放療結束后2周再行手術治療。對于術后病理檢查發現腫瘤侵及宮頸肌層浸潤深度≥1/2、切緣有腫瘤累及、盆腔淋巴結有轉移和累及脈管者術后均補充放療和化療治療。

1.2.2血液標本保存和指標檢測 各組受試者入組時抽取空腹肘靜脈血5 mL，放置在抗凝管中，以3 000 r/min離心10 min，將上清液放置在-70 ℃冰箱中用于檢測血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平，試劑盒購于上海聯邁生物工程有限公司。

1.3觀察指標 觀察各組血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平變化情況，以及血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平在宮頸癌輔助診斷中的效能。

2 結 果

2.1健康對照組、CIN組和宮頸癌組血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平比較 宮頸癌組血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平均明顯高于CIN組和健康對照組，CIN組血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平均明顯高于健康對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 健康對照組、CIN組和宮頸癌組血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平比較

2.2血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平在宮頸癌中的診斷效能 以CIN為對照，根據是否發生宮頸癌將3項指標進行多因素Logistic回歸分析得Y=0.27×XTFF3+0.02×XAIF-1+0.03×XS100-A11-26.06為聯合檢測指標，3項指標聯合檢測的靈敏度為89.1%，特異度為97.3%，曲線下面積(AUC)為0.968，明顯高于TFF3(Z=4.627，P<0.05)、AIF-1(Z=4.164，P<0.05)和S100-A11(Z=5.217，P<0.05)單獨檢測。見表2、圖1。

圖1 血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平診斷宮頸癌的ROC曲線

表2 血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平在宮頸癌中的診斷效能

2.3不同臨床指標患者血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平比較 低分化、HPV陽性、臨床分期為Ⅱ期和有淋巴結轉移宮頸癌患者血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平均明顯高于高中分化、HPV陰性、臨床分期為Ⅰ期和無淋巴結轉移宮頸癌患者，差異均有統計學意義(P<0.05)；而不同年齡、病理類型、腫瘤最大徑、浸潤肌層深度、脈管浸潤和神經浸潤宮頸癌患者血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同臨床指標宮頸癌患者血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平比較

續表3 不同臨床指標宮頸癌患者血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平比較

2.4死亡組和存活組血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平比較 所有患者均隨訪1年，按最終結局分為死亡組(40例)和存活組(88例)。死亡組患者血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平均明顯高于存活組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 死亡組和存活組血清TFF3、AIF-1和S100-A11 水平比較

3 討 論

宮頸癌位居女性惡性腫瘤的第2位，常規手術治療和放化療具有其局限性，其5年生存率仍較低，一旦發生預后較差。隨著宮頸癌篩查的普及和HPV疫苗的使用，宮頸癌的發病率和病死率明顯降低，但宮頸癌發病率和病死率仍呈逐年上升和年輕化趨勢。因此，早期診斷和治療宮頸癌是降低病死率的關鍵。腫瘤標記物水平在惡性腫瘤中可以出現明顯升高，持續監測有助于對良惡性腫瘤的鑒別，而傳統的腫瘤標記物，如糖類抗原125、癌胚抗原和細胞角蛋白 19 片段等在宮頸癌中的診斷缺乏特異性和靈敏性，因此，尋找特異性強和靈敏度高的腫瘤指標成為學者們關注的熱點。

TFF3是三葉草家族的成員之一，是由杯狀細胞分泌的新型腸肽，位于腸道黏膜的表面，具有抗酸、抗熱和抗蛋白酶消化的作用，發生胃腸道潰瘍時出現TFF3水平升高，是胃腸道黏膜的保護因子[7]。而TFF3在惡性腫瘤中同樣出現明顯表達，具有類似癌基因一樣的作用，主要表現為TFF3在腫瘤的發生和發展中具有促進作用，對腫瘤細胞的黏附具有抑制作用，促進腫瘤細胞浸潤和侵襲，對細胞凋亡具有明顯抑制作用，從而促進癌細胞轉移和擴散[8]。本研究結果顯示，宮頸癌組血清TFF3水平明顯高于CIN組和健康對照組，并且發現血清TFF3截斷值為63.60 μg/L時，診斷宮頸癌的靈敏度為71.1%，特異度為89.3%，AUC為0.867，說明TFF3在診斷宮頸癌方面具有較高的輔助診斷效能，與血清TFF3水平對非小細胞肺癌的診斷具有一定價值的結果一致[9]。有研究顯示，宮頸癌細胞TFF3水平明顯增高，而通過上調宮頸癌細胞的TFF3表達能夠明顯促進細胞增殖、遷移和抑制細胞凋亡[10]。本研究結果顯示，低分化、HPV陽性、臨床分期為Ⅱ期和有淋巴結轉移宮頸癌患者血清TFF3水平均明顯高于高中分化、HPV陰性、臨床分期為Ⅰ期和無淋巴結轉移宮頸癌患者，并且隨訪1年內死亡組血清TFF3水平明顯高于存活組，說明血清TFF3是宮頸癌的預后評估指標。在一項研究中顯示，胃癌組織TFF3表達水平越高，提示患者預后越差[11]，說明TFF3是多種腫瘤的預后評估指標。

AIF-1是最早在移植物中發現的一種新型炎癥介質，主要來源于單核-巨噬細胞，具有參與機體免疫應答的作用。有研究證實，AIF-1與腫瘤有密切關系，參與免疫反應調節，促進細胞遷移，增強細胞的增殖能力，調控細胞周期，對血管形成具有促進作用，參與了腫瘤的微環境形成[12]。本研究結果顯示，宮頸癌組血清AIF-1水平明顯高于CIN組和健康對照組，并且發現AIF-1水平截斷值為251.95 pg/mL時，診斷宮頸癌的靈敏度為77.3%，特異度為84.0%，AUC為0.875，說明血清AIF-1在診斷宮頸癌方面具有較高的輔助診斷效能。AIF-1在乳腺導管上皮細胞癌出現大量表達，AIF-1促進腫瘤細胞的增殖和遷移[13]。AIF-1通過與ADAM28m相互作用并激活下游信號通路參與乳腺癌的發生和發展，是乳腺癌預防和治療的新靶點[14]。本研究結果顯示，低分化、HPV陽性、臨床分期為Ⅱ期和有淋巴結轉移宮頸癌患者血清AIF-1水平均明顯高于高中分化、HPV陰性、臨床分期為Ⅰ期和無淋巴結轉移宮頸癌患者，并且隨訪1年內死亡組血清AIF-1水平明顯高于存活組，說明血清AIF-1是宮頸癌的預后評估指標。有研究報道顯示，AIF-1以腫瘤壞死因子(TNF)-α上調的方式增強乳腺癌細胞的遷移，通過激活p38 MAPK信號通路上調乳腺癌細胞中的TNF-α水平[15]，由此認為AIF-1是調控腫瘤轉移方面的潛在靶標。

S100-A11是S100家族的成員之一，主要在血管內皮和平滑肌細胞中表達，其表達水平升高能夠導致腫瘤細胞內鈣離子異常調控，增加鈣離子癌細胞內轉錄因子上調，增加癌細胞的增殖和轉錄活性[16]。本研究結果顯示，宮頸癌組血清S100-A11水平明顯高于CIN組和健康對照組，并且發現血清S100-A11截斷值為159.01 ng/mL時，診斷宮頸癌的靈敏度為89.1%，特異度為65.3%，AUC為0.844，說明血清S100-A11在診斷宮頸癌方面具有較高的輔助診斷效能，與文獻[17]報道的血清S100-A11水平對胰腺癌具有較高的診斷效能的結果一致。本研究結果顯示，低分化、HPV陽性、臨床分期為Ⅱ期和有淋巴結轉移宮頸癌患者血清S100-A11水平均明顯高于高中分化、HPV陰性、臨床分期為Ⅰ期和無淋巴結轉移宮頸癌患者，并且隨訪1年內死亡組血清S100-A11水平明顯高于存活組，說明血清S100-A11是宮頸癌的預后評估指標。在一項對非小細胞肺癌的研究發現，S100-A11蛋白的表達與腫瘤的生物學行為有關，其參與了腫瘤的發生和發展，S100-A11有望成為非小細胞肺癌診斷和預后的評估指標[18]。本研究結果顯示，聯合檢測TFF3、AIF-1和S100-A11對宮頸癌具有更高的診斷效能，明顯高于單項指標，說明3項指標之間存在某種互補性，其確切的內在聯系需要進一步研究。當然本研究也有不足之處：病例數較少，需要在今后的研究中進一步擴大病例，減少偏倚發生；同時，在今后隨訪中應在不同隨訪階段增加上述指標的檢測，以便動態觀察宮頸癌患者TFF3、AIF-1和S100-A11水平的變化情況。

綜上所述，血清TFF3、AIF-1和S100-A11水平在宮頸癌的診斷和預后評估中具有較高的臨床價值，聯合檢測有助于提高宮頸癌的輔助診斷效能。