血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1與妊娠期肝內膽汁淤積癥患者肝功能的關系及對圍生兒結局的影響

楊瑞利，張慧麗，郭曉波，賈秦亮

1.西安經開婦幼醫院檢驗科，陜西西安 710018；2.西安經開婦幼醫院產科，陜西西安 710018；3.西安市中心醫院血液學實驗中心，陜西西安 710004；4.西北婦女兒童醫院檢驗科，陜西西安 710061

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)屬于特發性妊娠期最常見的一種并發癥，臨床表現為皮膚瘙癢，以血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及總膽汁酸水平升高為突出表現的肝功能損害[1]。如不予以積極有效的干預，極易導致圍生兒早產、胎兒宮內窘迫及新生兒死亡等[2]。目前，關于ICP發病機制尚存在一定爭議，可能與遺傳、內分泌紊亂及免疫功能異常等有關[3]。硫酸基轉移酶2A1(SULT2A1)屬于肝臟正常運轉過程中不可缺少的“催化劑”，在膽汁酸硫酸化過程中發揮關鍵性作用，可促進膽汁酸排出，與膽汁淤積有關[4]。Betatrophin屬于分泌型蛋白質之一，可通過影響胰島β細胞功能及脂蛋白酶水平等介導脂代謝過程，進一步影響ICP[5]。蛋白聚糖-1(syndecan-1)可通過連接細胞微環境及細胞骨架，實現對細胞生長、分化及黏附等過程的調節，進而影響肝功能[6]，可能介導ICP的發生和發展過程。鑒于此，本文通過研究血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1與ICP患者肝功能的關系及對圍生兒結局的影響，旨在為臨床診斷和治療提供相應的輔助參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4月至2021年10月西安經開婦幼醫院收治的105例ICP患者作為研究組；另選取同期100例體檢健康孕婦作為對照組。研究組年齡20～39歲，平均(27.48±2.31)歲；初產婦76例，經產婦29例；體質量指數18～32 kg/m2，平均(22.69±2.04)kg/m2；孕周13～38周，平均(29.85±0.62)周。對照組年齡20～40歲，平均(27.55±2.36)歲；體質量指數18～32 kg/m2，平均(22.76±2.09)kg/m2；孕周14～37周，平均(29.73±0.70)周。兩組年齡、體質量指數、孕周等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)ICP患者均符合中華醫學會婦產科學分會產科學組所制定的ICP相關診斷標準[7]；(2)年齡≥18歲；(3)入組前尚未接受任何相關治療。排除標準：(1)合并血液系統疾病或/和其他代謝性疾病；(2)伴有惡性腫瘤；(3)既往有肝炎或肝硬化病史；(4)研究期間因故退出。所有研究對象及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。本研究經西安經開婦幼醫院醫學倫理委員會批準。

1.2研究方法 (1)樣本采集：所有患者入院后、健康孕婦體檢當天采集空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min離心10 min，離心處理后取血清置于EP試管中，置于-80 ℃冰箱中待測。(2)血清指標檢測：采用AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)以酶聯免疫吸附試驗檢測血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平，具體操作遵循試劑盒(上海藍基生物科技有限公司)說明書完成。(3)肝功能指標檢測：主要指標包括天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、ALT及堿性磷酸酶(ALP)，采用日立7060型全自動生化分析儀檢測。(4)叮囑所有研究對象定期于醫院接受胎心監護，并按照研究對象疾病進展、孕周等情況考慮開展促成熟治療，根據其具體情況考慮剖宮產或陰道分娩。將早產、死產、胎兒宮內窘迫、胎兒宮內發育遲緩及新生兒窒息等作為不良圍生兒結局。

2 結 果

2.1研究組和對照組血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平比較 研究組血清SULT2A1水平低于對照組，而Betatrophin、syndecan-1水平均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 研究組和對照組血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平比較

2.2研究組和對照組肝功能指標水平比較 研究組AST、ALT及ALP水平均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 研究組和對照組肝功能指標水平比較

2.3血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平與各項肝功能指標水平的相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，血清SULT2A1水平與AST、ALT、ALP水平均呈負相關(P<0.05)；而Betatrophin、syndecan-1水平與AST、ALT、ALP水平均呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平與各項肝功能指標水平的相關性分析

2.4不良圍生兒結局的單因素分析 將研究組患者按照圍生兒結局分為不良結局組(43例)和良好結局組(62例)。單因素分析發現，不良結局組血清SULT2A1水平低于良好結局組，而Betatrophin、syndecan-1水平均高于良好結局組，差異均有統計學意義(P<0.05)；而年齡、體質量指數、孕周及生產次數均與ICP患者不良圍生兒結局無關(P>0.05)。見表4。

表4 不良圍生兒結局的單因素分析或n(%)]

2.5多因素Logistic回歸分析ICP患者不良圍生兒結局的影響因素 建立非條件多因素Logistic回歸模型：以ICP患者圍生兒結局作為因變量(不良結局=1，良好結局=0)，以血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平作為自變量。考慮到樣本量不算太大，為實現穩健回歸，擬納入的自變量中連續數值指標進行二分類轉化。轉化截斷值參考不良結局組和良好結局組總樣本的均值或中位數，并按臨床實際或習慣適當取整。回歸采用逐步后退法(α進=0.05，α出=0.10)。回歸分析結果顯示，血清SULT2A1水平降低(≤23 μmol/L)、Betatrophin水平升高(≥650 pg/mL)及syndecan-1水平升高(≥53 ng/mL)為ICP患者不良圍生兒結局的危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 多因素Logistic回歸分析ICP患者不良圍生兒結局的影響因素

3 討 論

ICP好發于中晚期孕婦，目前普遍認為其與患者糖脂代謝紊亂有關。ICP患者往往存在不同程度的膽汁淤積，從而促使其無法順利完成肝腸循環，致胰島素生長因子-1分泌異常，進一步導致β細胞正常功能出現障礙，最終引發糖代謝紊亂[8-10]。此外，ICP發生后因膽汁于肝內大量積聚，會對肝細胞及組織產生直接損傷，直接影響母嬰的生命健康安全。相關研究表明，總膽汁酸水平異常升高是有效評估ICP的可靠指標之一，且ICP患者體內特有的總膽汁酸水平升高會導致新生兒宮內缺氧發生，繼而引起一系列新生兒不良結局發生[11-13]。然而，其他肝膽疾病患者亦存在總膽汁酸水平的異常改變，從而導致該指標在判定ICP對新生兒結局方面存在特異性較低的局限性。血清學指標檢測是近年來備受關注的檢測技術，可實現對多種疾病的輔助診斷，并且具有操作簡便、創傷性小及可重復性較高等優勢。因此，尋找更有價值的ICP評估指標顯得尤為重要。

本研究結果發現，研究組血清SULT2A1水平低于對照組，而Betatrophin、syndecan-1水平均高于對照組，這反映了ICP患者血清SULT2A1水平存在異常低表達，而血清Betatrophin、syndecan-1水平存在明顯高表達。分析原因，SULT2A1屬于硫酸基轉移酶家族的重要成員之一，介導了類固醇激素于機體內的硫酸化過程，當其表達水平降低時，可能無法提高膽汁酸的水溶性，從而使其排出受阻，進一步使膽汁酸淤積于體內，并對肝細胞造成損害，最終引發ICP[14]。Betatrophin主要是由肝臟及脂肪組織分泌的一種血管生成樣蛋白，主要作用在于脂質代謝的調節及胰島素抵抗的改善，ICP發生后，機體啟動代償機制，從而導致Betatrophin水平增加[15]。syndecan-1屬于跨膜細胞表面分子之一，可啟動胞外及胞內環境的串聯，在組織間信號傳遞過程中扮演至關重要的角色，通過調控肝細胞的增殖及凋亡等途徑，間接介導肝損傷發生[16]。相對于總膽汁酸而言，上述各項血清學指標水平受其他肝臟疾病的影響相對較小，從而可能獲得較為理想的診斷特異性。本研究結果顯示，研究組AST、ALT及ALP水平均高于對照組，提示ICP患者存在明顯的肝功能損害。ICP發生后，會導致大量的膽汁淤積在肝內，進一步對肝臟產生直接損害，從而導致上述反映機體肝臟功能的指標水平明顯升高。Pearson相關分析結果顯示，血清SULT2A1水平與AST、ALT、ALP水平均呈負相關，而Betatrophin、syndecan-1水平與AST、ALT、ALP水平均呈正相關，由此提示血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1水平與ICP患者肝功能均有關，即隨著血清SULT2A1水平降低及Betatrophin、syndecan-1水平升高，ICP患者肝功能越差。分析原因，SULT2A1屬于膽汁酸肝內合成的關鍵酶之一，當SULT2A1水平過低時，其難以對膽汁酸實施硫酸化，從而無法促使其在機體內成為初級結合型膽汁酸，從而導致膽汁酸過高使肝細胞毒性加劇[4]。Betatrophin可通過對脂蛋白酶活性進行抑制，繼而升高甘油三酯水平，促進機體代謝紊亂發生，進一步加劇對患者肝功能的損害[17]。syndecan-1可通過直接結合轉化生長因子-β1，抑制其發揮作用或通過調節結合血小板反應蛋白-1影響轉化生長因子-β1激活，進一步阻斷其對細胞有絲分裂及血管再生等的刺激作用，從而導致肝組織損害加劇[16]。本研究結果顯示，不良結局組血清SULT2A1水平低于良好結局組，而Betatrophin、syndecan-1水平均高于良好結局組。分析原因，可能是上述指標的異常表達，可通過調節膽汁酸水平、抑制脂蛋白酶活性及抑制轉化生長因子-β1等途徑，對患者肝組織造成損害，進一步對胎兒造成間接影響。多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清SULT2A1水平降低(≤23 μmol/L)、Betatrophin水平升高(≥650 pg/mL)及syndecan-1水平升高(≥53 ng/mL)為ICP患者不良圍生兒結局的危險因素。考慮原因，可能是隨著血清SULT2A1水平降低及Betatrophin、syndecan-1水平升高，患者肝功能受損越嚴重，從而對胎兒的宮內生長環境產生不利影響，因此對胎兒造成的影響更明顯。

綜上所述，血清SULT2A1、Betatrophin、syndecan-1在ICP患者中存在異常表達，并且與肝功能及圍生兒結局有關，可作為臨床輔助診斷ICP的可靠指標。