奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗治療對復發性鉑類敏感卵巢癌患者生存預后的影響

劉娟弟，何菊仙，春 芽

1.西北婦女兒童醫院婦三科，陜西西安 710061；2.陜西省寶雞市中醫醫院婦科，陜西寶雞 721000

卵巢癌發病率及病死率分別列全球女性惡性腫瘤第7、8位[1]。相關研究表明,2020年美國卵巢癌患者新增21 750例，死亡病例達13 940例[2]。卵巢癌早期無典型癥狀，解剖位置較深，缺乏有效篩查手段，患者首診多已至中晚期，行腫瘤細胞減滅術輔助鉑類藥物化療為主流治療方案，在一定程度上可緩解臨床癥狀，但3年內復發率達70%左右，多表現為對鉑類藥物敏感或耐藥[3]。為降低復發率，現今研究側重于分子基因組學基礎下的靶向治療策略，近年研制的貝伐珠單抗(抗血管生成藥物)及奧拉帕尼[聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑]分別通過了貝伐珠單抗卵巢癌(AURELIA)隨機Ⅲ期試驗、NCT00753545隨機Ⅱ期試驗[4-5]，并獲美國食品藥品監督管理局批準用于治療復發性晚期卵巢癌[6]，使卵巢癌治療模式有了新轉變,并且由《卵巢癌靶向治療的規范化》[7]指南意見為靶向治療規范化提供了重要循證依據。基于目前臨床試驗以單獨靶向治療為主，療效稍有不足，采用雙靶向乃至多靶向藥物治療為現今研究的熱點，但相關研究較少，療效及安全性尚有待進一步驗證。本研究旨在探討奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗治療對復發性鉑類敏感卵巢癌患者療效及生存預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月至2020年6月西北婦女兒童醫院收治的76例復發性鉑類敏感卵巢癌患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各38例。對照組年齡32～78歲，平均(52.45±8.15)歲；病理類型：漿液型18例，黏液型12例，透明型7例，混合型1例；復發時間6個月至2年，平均(10.25±3.12)個月；復發部位：盆腔19例，腹腔8例，腹盆腔11例。觀察組年齡31～76歲，平均(51.79±7.98)歲；病理類型：漿液型19例，黏液型13例，透明型6例，混合型0例；復發時間6個月至2年，平均(10.64±3.03)個月；復發部位：盆腔21例，腹腔7例，腹盆腔10例。兩組患者年齡、病理類型、復發時間、復發部位等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。本研究通過西北婦女兒童醫院倫理委員會審查批準。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)符合《卵巢癌診療規范(2018年版)》[8]的相關標準；(2)經鉑類化療治療完全緩解(CR)后≥6個月復發，為復發性鉑類敏感類型；(3)年齡30～80歲，卡式功能狀態量表評分≥70分，預測生存期≥6個月。

1.2.2排除標準 (1)伴其他惡性腫瘤；(2)存在靶向藥物過敏史；(3)肝腎功能重度異常；(4)妊娠期女性；(5)精神及認知功能障礙；(6)臨床資料不全。

1.3方法 對照組行卡鉑/多柔比星脂質體化療治療，即入院后第1天行30 mg/m2多柔比星脂質體(批準文號：H20130186，廠商：Actavis Italy S.p.A)及50 mg/m2卡鉑(國藥準字：H20059009，廠商：山東魯抗辰欣藥業有限公司)靜脈滴注，每3周一次。觀察組在對照組的基礎上行奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗治療，先使用7.5～15.0 mg/kg貝伐珠單抗(國藥準字：S20190040，廠商：齊魯制藥有限公司)靜脈滴注，每3周一次，再行200 mg奧拉帕尼(批準文號：H20180049，廠商：AstraZeneca)口服，每3周一次，共治療6個周期。兩組患者治療前后均行對癥治療預防不良反應，諸如胃黏膜保護、水電解質平衡維持、保肝、抗過敏等。按時復查，采用CT或MRI等影像學檢查評估病灶情況。

1.4療效標準 參照2009年實體瘤療效評價標準[9]分為CR(病灶完全消失4周及以上)、部分緩解(PR，病灶體積較基線縮小>50%，時間≥4周)、疾病穩定(SD，病灶體積較基線縮小25%～50%，時間≥4周)及疾病進展(PD，不符合以上標準)。計算客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR)。ORR=(CR例數+PR例數)/總例數×100%;DCR=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

1.5觀察指標 觀察兩組患者血清腫瘤標志物水平、不良反應及生存預后。(1)血清腫瘤標志物：包括血清人附睪蛋白(HE4)、糖類抗原125(CA125)和循環腫瘤細胞(CTC)，HE4、CA125水平采用酶聯免疫吸附試驗檢測，CTC水平采用免疫磁珠及免疫熒光法檢測；(2)不良反應：包括胃腸反應、腎臟毒性、血液損傷、骨髓抑制等，并參考美國國立癌癥研究通用毒性標準[10]進行分度；(3)生存預后：隨訪截至2022年1月，記錄無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)。

2 結 果

2.1兩組患者近期臨床療效比較 觀察組患者ORR、DCR分別為52.63%、84.21%，均高于對照組的28.95%、55.26%，差異均有統計學意義(χ2=0.400、7.544，P=0.026、0.006)，見表1。

表1 兩組患者近期臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組患者血清腫瘤標志物水平比較 兩組患者治療前HE4、CA125及CTC水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后HE4、CA125及CTC水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較

2.3兩組患者不良反應比較 兩組患者Ⅲ+Ⅳ級不良反應發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組和對照組患者Ⅰ+Ⅱ級不良反應中，腎臟毒性、血液損傷發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者胃腸反應及骨髓抑制發生率均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[n(%)]

2.4兩組患者隨訪生存預后比較 隨訪截至2022年1月，觀察組患者PFS 2.0～16.0個月，中位PFS 8.1個月，OS 2.0～18.0個月，中位OS 10.3個月；對照組患者PFS 2.0～10.0個月，中位PFS 5.3個月，OS 2.0～12.0個月，中位OS 7.0個月。Kaplan-Meier生存曲線結果顯示，觀察組患者PFS、OS均高于對照組，差異均有統計學意義(Log-Rankχ2=9.265,P<0.05;Log-Rankχ2=9.926,P<0.05)。見圖1、圖2。

圖1 兩組患者FPS生存曲線

圖2 兩組患者OS生存曲線

3 討 論

卵巢癌患者應用手術輔助鉑類藥物標準化方案治療后，多數患者對化療藥物耐藥導致疾病復發，而耐藥機制與血管內皮生長因子(VEGF)信號通路、堿基切除修復信號通路等密切相關。故精準靶向上述耐藥通路行個體化治療可使廣大卵巢癌患者獲益。作為抗血管生成藥物的貝伐珠單抗，不僅可與機體VEGF受體(VEGFR)競爭性結合抑制腫瘤生長，促進畸形血管重塑，還可提高腫瘤細胞對藥物的攝取能力，進而增強療效。基于AURELIA隨機Ⅲ期試驗之后，韓國婦科腫瘤學組在REBECA試驗中證實了單獨采用貝伐珠單抗治療復發性卵巢癌患者的療效及安全性[11]。但HUANG等[12]薈萃34項研究顯示，貝伐珠單抗聯合鉑類化療藥物雖在一定程度上改善了復發性鉑類敏感卵巢癌患者的FPS及OS，但較單獨化療相關不良事件有所增加。而PARP抑制劑可與PARP的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸結合造成構象異構，以維持DNA-PARP可逆解離穩定性，因為形成的DNA-PARP復合物在機體長期存在，有助于阻斷腫瘤細胞損傷修復進程[13]。奧拉帕尼單藥治療乳腺癌1號/2號基因(BRCA1/2)突變晚期卵巢癌患者表現出明顯抗腫瘤活性(ORR 34%，緩解持續時間7.9個月)。一項SOLO Ⅲ期研究顯示，奧拉帕尼單獨治療復發性鉑類敏感卵巢癌患者，ORR高于化療組(72.2%vs.52.4%)，且不提高不良反應[14]。CSIZMAR等[15]研究指出，PARP抑制劑可與貝伐珠單抗發揮協同作用增強治療效果。綜上所述，目前單一靶向治療效果有限，且PARP抑制劑可增強貝伐珠單抗的療效，故將奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗治療復發性鉑類敏感卵巢癌具有可行性，但療效及安全性有待進一步證實。

本研究參考2009年實體瘤療效評價標準[9]并檢測復發性鉑類敏感卵巢癌患者治療前后血清腫瘤標志物水平進行綜合療效評估。作為一類酸性抑制性蛋白質的HE4，主要來源于生殖道上皮，通常情況下在正常卵巢細胞中無表達，在卵巢癌患者中呈高表達；CA125為臨床預測卵巢癌發生的特異性腫瘤標志物，在健康人群中水平較低，在卵巢癌患者中水平明顯上升；CTC是腫瘤細胞轉移、脫落進入機體血液循環系統后于血清中的殘留，其水平高低可較好地反映卵巢癌的發生和進展情況。本研究結果顯示，觀察組患者ORR、DCR均高于對照組，且治療后血清HE4、CA125、CTC水平均更低。由此表明，與鉑類藥物化療治療比較，復發性鉑類敏感卵巢癌患者采用奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗治療近期療效更好。究其原因在于奧拉帕尼可與貝伐珠單抗發揮協同作用，具體機制如下：(1)貝伐珠單抗治療可抑制VEGFR-2介導的血管生成，誘導腫瘤微環境缺氧，在缺氧條件下，蛋白質產生的DNA修復潛力降低，故可增強奧拉帕尼的敏感性；(2)貝伐珠單抗可抑制VEGFR-3，使BRCA表達下調，進而對誘導細胞周期產生阻礙，并發揮化學增敏效果，故VEGFR-3抑制可使BRCA型卵巢癌患者從奧拉帕尼治療中獲益；(3)貝伐珠單抗聯合奧拉帕尼還可對卵巢癌細胞侵襲及微血管內皮細胞形成產生抑制。本研究觀察組患者ORR為52.63%，原因可能與納入的研究對象異質性、納入和排除標準及治療方案差異所致，與陳昭燕等[16]研究相似。因卵巢癌患者應用貝伐珠單抗治療胃腸反應、骨髓抑制及腎臟毒性等不良反應較為常見，多為Ⅰ+Ⅱ級，Ⅲ級較少，無Ⅳ級。而使用奧拉帕尼亦較易出現消化不良、腹痛等胃腸反應，貧血等血液損傷，以及骨髓抑制等不良反應。本研究結果顯示，兩組患者Ⅲ+Ⅳ級不良反應均較少，且Ⅰ+Ⅱ級不良反應中，觀察組患者胃腸反應及骨髓抑制發生率均較對照組有所降低，提示奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗治療還可降低不良反應發生率。究其原因：為了保證療效，卡鉑/多柔比星脂質體化療使用劑量通常偏高，并且鉑類藥物長期使用可導致患者耐受性不佳，由此可加重骨髓抑制、腎臟毒性等不良反應。而貝伐珠單抗在對血管生長產生抑制發揮療效的同時，可在一定程度上影響機體的凝血功能，由此造成胃腸反應及骨髓抑制。而貝伐珠單抗聯合奧拉帕尼治療后因作用機制不同可發揮協同效應，從而降低貝伐珠單抗的使用劑量，因此相關不良反應有所降低，這與RAY-COQUARD等[17]研究發現奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗中高血壓(>3級)發生率低于貝伐珠單抗相類似。本研究結果顯示，觀察組患者中位PFS、OS均高于對照組，由此提示該聯合治療策略還有助于生存預后改善，這與權瑞泉等[18]納入96例復發性鉑類敏感卵巢癌患者開展的研究證實，奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗治療的PFS為8.3個月，高于化療治療的5.5個月類似。

綜上所述，復發性鉑類敏感卵巢癌患者應用奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗治療可獲確切的近期療效，腫瘤標志物水平降低，且不良反應較少，遠期生存預后較好。