舒尼替尼聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌對血管生成因子和凋亡因子的影響

張 婷，唐志強

上海市奉賢區中心醫院：1.藥劑科；2.普外科，上海 201400

乳腺癌是女性首位惡性腫瘤，病死率居第5位，嚴重威脅患者的生命健康。三陰性乳腺癌雌激素、孕激素和表皮生長因子受體表達均為陰性，由于缺乏治療的靶點，疾病進展較為迅速、易復發，5年生存率不足20%，是乳腺癌中預后最差的一種病理類型[1]。目前放療和化療仍然是三陰性乳腺癌的主要治療手段，但療效差，不良反應較大，臨床上迫切需要尋找新的且有效的治療方法和藥物[2]。舒尼替尼是一種新型小分子抗腫瘤藥物，可以抑制酪氨酸激酶的合成和活性，能夠抑制多個血管生成、腫瘤增殖和轉移相關受體，較干擾素和白細胞介素-2等靶向治療的效果明顯提高[3]，并且在多種惡性腫瘤中取得了較好的療效，但在三陰性乳腺癌的治療僅有零星的報道。傳統的化療藥物卡培他濱主要通過將胸苷磷酸化酶在腫瘤組織內集聚，適合患者長期服用，可以作為轉移性乳腺癌或者晚期乳腺癌的聯合用藥或者單一用藥方案[4]。本研究采用舒尼替尼聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2021年12月在本院診治的90例晚期三陰性乳腺癌患者作為研究對象，按照不同治療方法分為觀察組和對照組，每組各45例。觀察組年齡35～65歲，平均(48.48±5.38)歲；月經情況：未絕經17例，已絕經28例；腫瘤分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期24例。對照組年齡36～67歲，平均(49.15±6.17)歲；月經情況：未絕經19例，已絕經26例；腫瘤分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期22例。觀察組和對照組患者年齡、月經情況和腫瘤分期等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：經病理學檢查確診為晚期乳腺癌，經免疫組織化學檢查確診為三陰性乳腺癌，影像學檢查有遠處轉移；至少有顱外可測量的病灶，并且該病灶未經放化療；未使用其他抗血管藥物治療；接受2線及2線以上治療且失敗者；卡氏評分≥40分；生存期超過3個月；血常規、肝腎功能基本正常。排除標準：合并有其他原發腫瘤；心、肝、腎和肺等重要臟器功能不全；4周內使用過化療、放療和分子靶向治療，并且在急性毒性反應恢復中；藥物不可控的2級以上的高血壓、冠心病、心律失常和心功能不全；智力障礙和精神疾病。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組予以卡培他濱治療，觀察組在對照組的基礎上予以舒尼替尼治療。卡培他濱使用方法：1 250 mg/m2口服，每天2次，連續14 d后，停藥7 d，21 d為1個療程。觀察組在對照組的基礎上予以舒尼替尼50 mg/d連續服用2周后，停藥1周。在用藥期間監測心電圖、血常規和肝腎功能等，在治療過程中出現0～2級不良反應，需要積極對癥治療，可以不改變用藥劑量；若出現3～4級不良反應，則需停藥和積極對癥治療。觀察組和對照組患者均治療2個療程及以上。

1.2.2療效評價 2個療程結束后進行療效評估，根據實體瘤療效評價標準1.0進行評價：腫瘤完全消失、乳房外觀正常，周圍組織有彈性，持續1個月及以上為完全緩解(CR)；B超檢查腫瘤組織體積較前縮小50%及以上，周圍組織彈性較差，持續1個月及以上為部分緩解(PR)；腫瘤組織體積縮小<25%而增大≥25%，乳房組織無明顯變化為病情穩定(SD)；腫瘤組織體積增大>25%，或者出現新的轉移灶為疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

1.2.3不良反應評價 2個療程結束后根據常見不良反應評價標準3.0進行評價，主要觀察癥狀有惡心嘔吐、貧血、高血壓、疲乏、白細胞減少、中性粒細胞減少和手足綜合征，每種癥狀按照0～4級進行，0級表示無癥狀，1～2級表示有輕微癥狀，3～4級表示有嚴重癥狀。

1.2.4血液標本保存和指標檢測 觀察組和對照組患者入組后和2個療程結束后抽取空腹肘靜脈血5 mL，放置在肝素抗凝管中，以3 000 r/min離心10 min，將上清液放置在-70 ℃冰箱中備用。采用全自動生化分析儀檢測血清組織多肽特異性抗原(TPS)；采用電化學發光全自動免疫分析儀檢測糖類抗原(CA)125、CA153、癌胚抗原(CEA)，試劑盒購自北京百龍騰科技發展有限公司；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清血管內皮生長因子(VEGF)-121、VEGF-145和VEGF-165，試劑盒購自上海聯邁生物工程有限公司；采用放射免疫法檢測誘導受體3(DcR3)、Survivin、X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)和Bcl2關聯X蛋白(Bax)，試劑盒購自賽默飛世爾科技公司。

1.2.5觀察指標 觀察對照組和觀察組患者治療后療效和不良反應；觀察對照組和觀察組患者治療前后血清TPS、CA125、CA153、CEA、VEGF-121、VEGF-145、VEGF-165、DcR3、Survivin、XIAP和Bax水平變化情況。

2 結 果

2.1觀察組和對照組患者療效比較 觀察組患者ORR為55.56%,明顯高于對照組的31.11%，差異有統計學意義(χ2=4.525，P<0.05)；觀察組患者DCR為84.44%，明顯高于對照組的55.56%，差異有統計學意義(χ2=7.619，P<0.05)。見表1。

表1 觀察組和對照組患者療效比較[n(%)]

2.2觀察組和對照組患者不良反應比較 觀察組和對照組患者治療期間白細胞減少、貧血、疲乏、高血壓、手足綜合征和惡心嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。不良反應大多數為0～2 級，3～4級較少，一般經用藥減量或者對癥治療后均可以緩解。觀察組出現3～4級白細胞減少3例和3～4級貧血2例，其中4例將卡培他濱減量25%，1例嚴重貧血因疾病進展而終止治療。對照組1例出現3～4級白細胞減少，將卡培他濱減量25%后繼續治療。觀察組和對照組合并高血壓的患者均為3級，經降壓治療均能達到滿意的效果。出現手足綜合征和惡心嘔吐的患者主要進行對癥治療。觀察組和對照組患者治療過程中均無嚴重不良反應而導致停藥的情況，藥物減量者仍納入該研究中，直至患者疾病出現進展或者死亡。見表2。

表2 觀察組和對照組患者不良反應比較(n)

2.3觀察組和對照組患者治療前后腫瘤指標水平比較 觀察組和對照組患者治療前血清TPS、CA125、CA153和CEA水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組和對照組患者治療后血清TPS、CA125、CA153和CEA水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組和對照組患者治療前后腫瘤指標水平比較

2.4觀察組和對照組患者治療前后血清VEGF-121、VEGF-145和VEGF-165水平比較 觀察組和對照組患者治療前血清VEGF-121、VEGF-145和VEGF-165水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組和對照組患者治療后血清VEGF-121、VEGF-145和VEGF-165水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 觀察組和對照組患者治療前后血清VEGF-121、VEGF-145和VEGF-165水平比較

2.5觀察組和對照組患者治療前后血清DcR3、Survivin、XIAP和Bax水平比較 觀察組和對照組患者治療前血清DcR3、Survivin、XIAP和Bax水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組和對照組患者治療后DcR3、Survivin和XIAP水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組和對照組患者治療后血清Bax水平明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 觀察組和對照組患者治療前后血清DcR3、Survivin、XIAP和Bax水平比較

3 討 論

化療仍然是三陰性乳腺癌的主要治療手段。晚期三陰性乳腺癌常常采用蒽環類和紫杉烷類藥物治療，但由于化療藥物常出現耐藥，腫瘤易復發，導致難以治愈。卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶，藥物在胃腸道快速吸收，在肝臟和腫瘤組織內被代謝為具有活性的5-氟尿嘧啶，從而達到治療的目的。胸腺嘧啶磷酸化酶是卡培他濱轉化為活性藥物的關鍵酶，在腫瘤組織中水平較高，在乳腺癌組織中表達高達80%以上[5-6]，因此，卡培他濱治療乳腺癌具有較好的治療效果[7]。卡培他濱治療晚期乳腺癌近期療效較為滿意，但長期使用還是會出現耐藥等問題，導致療效下降。對于晚期、復發和治療失敗的三陰性乳腺癌，靶向治療仍然是學者們努力的方向。血管生成是腫瘤生長和轉移的重要階段，抗血管生成藥物是抗腫瘤基質的靶向藥物，腫瘤的復發和轉移均與血管生成有關。VEGF在乳腺癌的血管生成中至關重要，VEGF受體為酪氨酸激酶受體，是影響乳腺癌血管增生的內在機制，抗血管生成是三陰性乳腺癌的新型治療策略。已應用到乳腺癌的貝伐珠單抗顯示出了較好的抑制三陰性乳腺癌的效果[8]。舒尼替尼是一種新型多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，在抗血管生成的同時還可抑制腫瘤增殖，有研究證實其在晚期腎癌、肝癌和結腸癌中均取得了較好的療效[9-10]，但在乳腺癌方面的研究只有零星報道[11-12]。根據《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2021版)》，對于晚期乳腺癌的治療主要以延長生存期和提高生活質量為主要目的，應盡量選擇不良反應小的藥物[13]。本研究結果顯示，舒尼替尼聯合卡培他濱治療晚期三陰性乳腺癌的ORR和DCR均明顯高于單純卡培他濱治療，而且并不增加藥物的不良反應，說明舒尼替尼治療復發性晚期三陰性乳腺癌療效確切，與文獻[14]報道的結果一致。

腫瘤標記物在健康人體內表達水平極低，其水平的高低與病情變化和療效有明顯相關性，臨床上常常將其作為病情的監測指標[15]。本研究結果顯示，舒尼替尼聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌降低血清TPS、CA125、CA153和CEA水平較單純卡培他濱治療更明顯，說明舒尼替尼可提高療效，從而降低血清腫瘤標記物水平。現已知TPS在腫瘤細胞增殖活躍期間表達最明顯，是腫瘤生物學行為的體現；CA125水平在晚期乳腺癌有一定程度升高，同樣可作為腫瘤療效監測的指標；CA153在45%的乳腺癌患者出現表達；CEA主要在胃腸道腫瘤和乳腺癌中出現表達，并分泌在體液中[16]。舒尼替尼能夠提高三陰性乳腺癌的療效，從而降低機體腫瘤標記物水平。

腫瘤的無限增殖需要大量的營養物質，而營養物質的供應依賴于腫瘤的血管，因此，腫瘤的新生血管在腫瘤發生和發展過程中具有促進作用。VEGF在腫瘤新生血管的生成過程中起重要作用，通過與相應的受體結合，促進血管內皮細胞增殖，從而誘導新生血管生成，同時增加血管通透性，有利于血管內皮細胞遷移。腫瘤組織中VEGF水平明顯高于正常組織，其表達水平的高低在腫瘤增殖和預后評估中具有重要作用[17]。VEGF-121、VEGF-145和VEGF-165分泌型可溶性蛋白在血液中易于檢測，可用于對腫瘤的療效監測[18]。本研究結果顯示，觀察組和對照組患者治療后血清VEGF-121、VEGF-145和VEGF-165水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，說明舒尼替尼通過抑制VEGF的表達水平和抑制腫瘤細胞的增殖，從而達到抑制腫瘤的目的。細胞凋亡相關分子是腫瘤細胞發展的關鍵性因素，其異常表達導致腫瘤增殖或凋亡。本研究結果顯示，觀察組和對照組患者治療后DcR3、Survivin和XIAP水平均低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，觀察組和對照組患者治療后血清Bax水平明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，說明舒尼替尼對血清凋亡指標的平衡具有重要調節作用。DcR3作為腫瘤壞死因子超家族成員，能夠與腫瘤壞死因子受體結合，競爭性抑制腫瘤壞死因子信號通路的傳導，從而抑制腫瘤細胞的凋亡。在多種腫瘤的臨床研究中，血清DcR3水平可作為腫瘤診斷和腫瘤增殖程度的監測指標[19]。Survivin和XIAP二者均為重要的抗凋亡分子，與半胱氨酸蛋白水解酶結合后，抑制凋亡通路的激活，導致腫瘤細胞凋亡受限[20]。Bax是腫瘤細胞最重要的促凋亡基因，能夠促進半胱氨酸蛋白水解酶激活，從而促進凋亡發生[21]。結合本研究舒尼替尼能夠促進促凋亡基因Bax的表達，而抑制DcR3、Survivin和XIAP的表達，從而促進腫瘤細胞凋亡，表現為提高了三陰性乳腺癌的療效。

綜上所述，舒尼替尼聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌療效顯著，舒尼替尼能夠抑制血管生成因子合成，調節機體凋亡因子平衡。