貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱 奧沙利鉑對晚期結(jié)直腸癌患者臨床療效及免疫功能的影響

【摘要】 目的 探討貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果。方法 選取2019年5月—2022年5月鉛山縣人民醫(yī)院收治的60例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對象，按治療方式的不同將患者分為2組，各30例。對照組予以卡培他濱、奧沙利鉑治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療，2組均持續(xù)治療2個(gè)療程。比較2組臨床療效、免疫功能、腫瘤標(biāo)志物水平、生存質(zhì)量及不良反應(yīng)。結(jié)果? 觀察組客觀緩解率較對照組高，治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后糖類抗原19-9（carbohydrate atigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、腫瘤相關(guān)黏液抗原（carbohydrate atigen 242，CA242）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）水平較對照組低（P＜0.05）；觀察組治療后世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定簡易量表（world health organization on quality of life brief scale，WHO QOL-BREF）中各領(lǐng)域評分均較對照組高（P＜0.05）；2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑可提高晚期結(jié)直腸癌治療效果，加快腫瘤標(biāo)志物復(fù)常，減輕免疫功能損害，改善患者生存質(zhì)量，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 晚期結(jié)直腸癌；貝伐珠單抗；卡培他濱；奧沙利鉑

中圖分類號：R735.3+5? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號：1672-1721（2023）35-0045-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.35.015

結(jié)直腸癌是主要發(fā)生于結(jié)腸或直腸的惡性腫瘤，常發(fā)于40歲以上中老年群體。結(jié)直腸癌早期癥狀不明顯，腫瘤進(jìn)展過程中可逐漸出現(xiàn)便血等癥狀，但特異性欠佳，不易引起重視，多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期[1-2]。目前，臨床對于早期結(jié)直腸癌患者以手術(shù)治療為主，但晚期結(jié)直腸癌患者因腫瘤擴(kuò)散、機(jī)體耐受性差等，已失去手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，僅可依靠放化療抑制腫瘤進(jìn)展，延長生存時(shí)間。卡培他濱、奧沙利鉑為當(dāng)前晚期結(jié)直腸癌化療常用方案，二者可從不同作用機(jī)制下促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長，延緩疾病進(jìn)

展[3-4]。常規(guī)化療整體效果有限，部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致抗腫瘤效果減弱。隨著分子靶向藥物的應(yīng)用，抗腫瘤治療出現(xiàn)新的選擇，抑制與腫瘤關(guān)系密切的特異性因子可輔助增強(qiáng)抗腫瘤效果。貝伐珠單抗為靶向藥物，可阻斷腫瘤血供及新生血管形成，抑制腫瘤生長[5]。本研究分析了貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月—2022年5月鉛山縣人民醫(yī)院收治的60例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對象，按治療方式的不同將患者分為2組，各30例。對照組男性17例，女性13例；年齡45～72歲，平均年齡（60.24±4.38）歲；腫瘤類型，結(jié)腸癌18例，直腸癌12例；腫瘤分期，Ⅲ期16例，Ⅳ期14例；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）19～28 kg/m2，平均BMI（24.16±1.52）kg/m2；腫瘤最大徑3.8～6.5 cm，平均腫瘤最大徑（4.48±0.42）cm；轉(zhuǎn)移部位，肺轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移12例，其他8例。觀察組男性16例，女性14例；年齡47～75歲，平均年齡（60.29±4.42）歲；腫瘤類型，結(jié)腸癌17例，直腸癌13例；腫瘤分期，Ⅲ期18例，Ⅳ期12例；BMI 19～28 kg/m2，平均BMI（24.23±1.55）kg/m2；腫瘤最大徑3.7～6.6 cm，平均腫瘤最大徑（4.52±0.45）cm；轉(zhuǎn)移部位，肺轉(zhuǎn)移11例，肝轉(zhuǎn)移12例，其他7例。2組基線資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017版）》[6]中晚期結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)病理檢查確診，且腫瘤分期Ⅲ期—Ⅳ期；卡氏功能狀態(tài)評分（karnofsky performance status，KPS）≥70分；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎衰竭；合并其他惡性腫瘤；對本研究用藥存在禁忌證；伴有急性心腦血管疾病。

1.3 方法 對照組予以卡培他濱（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143365）、奧沙利鉑（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093899）治療，第1天靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2；第1～14天口服卡培他濱治療，

1 000 mg/m2，2次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190040）治療，第1天靜脈滴注5 mg/kg。3周為1個(gè)療程，2組均用藥2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。病灶消失，腫瘤標(biāo)志物正常為完全緩解；病灶縮小≥50%，腫瘤標(biāo)志物水平明顯下降為部分緩解；病灶增大≥25%，或新的病灶出現(xiàn)為病情進(jìn)展；處于部分緩解及進(jìn)展間為病情穩(wěn)定。客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率+病情穩(wěn)定率。（2）免疫功能。治療前及治療2個(gè)療程后分別采集2組3 mL空腹血，采用流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。（3）腫瘤標(biāo)志物水平。治療前及治療2個(gè)療程后分別采集2組3 mL空腹血，離心處理后，以酶聯(lián)免疫法測定糖類抗原19-9（CA19-9）、腫瘤相關(guān)黏液抗原（CA242）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平。（4）生存質(zhì)量。治療前及治療2個(gè)療程后，以世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定簡易量表（WHO QOL-BREF）評價(jià)2組生存質(zhì)量，包括生理、心理、社會(huì)及環(huán)境4個(gè)領(lǐng)域，各100分，評分越高提示患者生存質(zhì)量越好。（5）不良反應(yīng)。記錄2組手足綜合征、骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損傷等發(fā)生情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效對比 觀察組客觀緩解率較對照組高（P＜0.05），見表1。

2.2 2組免疫功能對比 2組治療前免疫功能指標(biāo)水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較對照組高，CD8+水平較對照組低（P＜0.05），見表2。

2.3 2組腫瘤標(biāo)志物水平對比 2組治療前腫瘤標(biāo)志物水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后CA19-9、CA125、CA242、CEA水平均較對照組低（P＜0.05），見表3。

2.4 2組治療前后生存質(zhì)量對比 2組治療前WHO QOL-BREF評分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后WHO QOL-BREF各領(lǐng)域評分較對照組高（P＜0.05），見表4。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率對比 2組手足綜合征、骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

結(jié)直腸癌病因復(fù)雜，臨床認(rèn)為可涉及飲食、遺傳、化學(xué)致癌物質(zhì)接觸、消化道疾病等多個(gè)方面。在多種因素長期相互作用下，體內(nèi)致癌物質(zhì)無法及時(shí)代謝出體外，延長與腸道接觸時(shí)間，從而持續(xù)刺激腸道黏膜細(xì)胞，使腸道黏膜細(xì)胞產(chǎn)生惡性變化并過度增殖，最終形成腫瘤組織[7-8]。結(jié)直腸癌早期常無明顯癥狀，隨著腫瘤不斷生長，可引起腸道功能障礙，從而誘發(fā)便血、腹瀉等癥狀。該類癥狀與多種胃腸道疾病相似性高，特異性有限，使得患者未能得到早期診治，較多患者明確診斷后進(jìn)入晚期，導(dǎo)致整體預(yù)后偏差。如何改善晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后成為臨床研究重點(diǎn)。

化療為當(dāng)前晚期結(jié)直腸癌主要治療手段之一，選取適宜的化療藥物治療能夠阻止腫瘤生長。卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑較為常用，卡培他濱口服吸收快，可經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟胞苷，再經(jīng)肝臟、腫瘤組織胞苷脫氨酶、胸苷磷酸化酶后，轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶以抗腫瘤[9-10]。奧沙利鉑以DNA為作用靶點(diǎn)，鉑原子可與腫瘤細(xì)胞DNA交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，以阻止腫瘤細(xì)胞增殖。兩藥聯(lián)合后可進(jìn)一步發(fā)揮協(xié)同作用，從不同機(jī)制阻止腫瘤增殖，改善患者預(yù)后。但長期聯(lián)合應(yīng)用兩藥發(fā)現(xiàn)，仍有部分患者腫瘤控制欠佳，易再次進(jìn)展。免疫功能與腫瘤發(fā)生及發(fā)展存在密切關(guān)系，一旦機(jī)體免疫功能下降，則難以阻止腫瘤細(xì)胞增殖。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+是反映免疫功能的重要指標(biāo)。當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，則表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平下降，CD8+水平異常升高。CA19-9、CA125、CA242、CEA為常見腫瘤標(biāo)志物，正常情況下在血清內(nèi)含量極低，惡性腫瘤患者體內(nèi)該類指標(biāo)水平可異常升高。本研究中，相比于對照組，觀察組客觀緩解率較高；治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較高，CD8+水平較低；治療后CA19-9、CA125、CA242、CEA水平較低；治療后WHO QOL-BREF各領(lǐng)域評分較高（P＜0.05）；2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑可增強(qiáng)晚期結(jié)直腸癌治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，加快患者免疫功能恢復(fù)，改善生存質(zhì)量，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨著臨床對于結(jié)直腸癌的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在腫瘤進(jìn)展中具有重要作用，可加快腫瘤血管新生，為腫瘤增殖提供充足的營養(yǎng)物質(zhì)。貝伐珠單抗具有較強(qiáng)靶向性，能直接與VEGF結(jié)合，阻止VEGF與其受體相結(jié)合，從而減弱VEGF誘導(dǎo)的腫瘤血管新生等生物學(xué)效應(yīng)，減少腫瘤新生血管形成，切斷腫瘤組織內(nèi)血供，阻止腫瘤生長及擴(kuò)散[11-12]。貝伐珠單抗還能調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使藥物能更快滲入腫瘤深處，形成高濃度藥物環(huán)境，故與卡培他濱、奧沙利鉑聯(lián)用后可發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑可提高晚期結(jié)直腸癌治療效果，糾正免疫功能異常，加快腫瘤標(biāo)志物水平復(fù)常，安全性較高。

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（收稿日期：2023-10-10）

作者簡介：李娟，女，本科，主治醫(yī)師。