新型手性硫醚-亞磷酰胺配體的設計與應用

馮 彬, 林 瑤, 林舒妤, 彭麗燕, 張雪蓮, 游歌云

(百色學院 化學與環境工程學院 桂西區域污染與治理廣西高校重點實驗室,廣西 百色 533000)

光學活性化合物在醫藥、農藥、材料及生命科學領域中具有重要的應用潛力。過渡金屬催化的不對稱合成方案具有高選擇性和高活性等特點,成為合成光學活性化合物研究熱點之一[1-3]。自1966年Noyori小組報道了第一例手性過渡金屬配合物催化的不對稱反應以來,手性配體的開發一直是過渡金屬催化的重要領域[4-6]。部分配體因其催化反應多樣,底物適用范圍廣而被稱為是具有“幸運結構”的手性配體[7-8]。

手性硫醚配體結構相對穩定而且與過渡金屬配位能力強,配位后會在硫原子處產生一個新的手性中心,能夠為中心金屬提供額外的手性環境,其開發與應用成為近年來有機化學家們的研究熱點。一系列手性雙硫配體、手性硫膦配體、手性硫氮配體和手性硫氧配體等在被不斷開發報道[9-12]。得益于金屬-硫醚絡合物的種類多樣,其在金屬催化的手性合成中的應用也越來越廣泛,如烯丙基化反應、偶極環加成反應和不對稱轉移氫化反應[13-15]。

與此同時,亞磷酰胺結構配體具有易于修飾、結構多樣和反應適用范圍廣的特點,手性亞磷酰胺與其他配位原子組合的配體設計與應用逐漸增多[16]。例如2011年DU課題組報道了亞磷酰胺-烯烴配體,該配體在鈀催化的吲哚烯丙基化和去芳化烯丙基化反應中具有非常優異的立體控制效果。通過對比發現,配體中的雙鍵對反應的順利發生具有重要影響[17-18]。2003年,DOHERTY報道了8-氨基喹啉衍生的亞磷酰胺配體在銠催化的烯烴不對稱氫化中的應用,在最佳條件下,原料能夠以95%的對映選擇性轉化為產物[19]。BAKOS報道的具有柔性碳鏈結構的亞磷酰胺配體以銠做催化劑,在環境友好性的碳酸酯溶劑中能夠以99.6%的對映選擇性得到氨基酸類化合物[20]。HU課題組報道的亞磷酰胺-膦配體在亞胺的不對稱氫化中能夠以最高99%的對映選擇性得到手性胺類化合物[21]。CREVISY和MAUDUIT課題組報道了硫醚衍生的亞磷酰胺配體,其銅/配體絡合物能夠以中等到優秀的對映選擇性催化二乙基鋅與不飽和酮的親核加成反應[22]。近期,XIAO課題組報道了一系列具有硫醚亞磷酰胺結構的硫醚配體,其在過渡金屬催化及路易斯酸催化中均具有非常優異的立體控制效果[23-25]。

上述研究表明,在亞磷酰胺的基礎上通過骨架的合理組合引入配位原子后所構建的新配體往往能夠表現出優異的催化效果和立體控制。鑒于此,為了探究手性硫醚配體更加廣泛的應用,本課題組設計并合成了一種結構多樣及合成步驟簡單的硫醚-手性亞磷酰胺配體。以2-氟苯甲醛1、硫酚(醇)2和手性R-(α)-甲基芐胺5為原料將各個片段進行逐步拼接得到胺基硫醚4,最后利用模塊組裝的手性配體構建方法,得到了同時具有軸手性和中心手性的硫醚-亞磷酰胺配體(圖1)。該方法能夠快速構建手性膦-硫配體庫,為后續的反應開發提供強有力的支撐。由于鈀催化的不對稱烯丙基化反應是構建手性碳碳鍵和碳雜原子鍵的重要合成方法,同時鈀催化的丙二酸二甲酯和1,3-二苯基烯丙基醋酸酯的烯丙基化反應也是評價配體催化活性和立體控制效果的經典反應。因此,在得到了結構多樣的配體后,隨即以鈀催化的丙二酸二甲酯和1,3-二苯基烯丙基醋酸酯的烯丙基化反應作為模板反應,探究了配體在該反應中的活性[26-27]。

圖1 代表性的具有亞磷酰胺結構的手性雙齒配體

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點測定儀(鄭州杜甫儀器廠);SGW-3型自動旋光儀(上海儀電物理光學儀器有限公司);Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標,德國布魯克公司);Q-TOF6550型四桿質譜儀(美國安捷倫科技有限公司);Bruker micrOTOFII ESI-TOF型質譜儀(德國布魯克公司);Infinity 1200型高效液相色譜儀(流動相為正己烷和異丙醇,美國安捷倫科技有限公司);Chiralpak AD-H型手性色譜柱[大賽璐藥物手性技術(上海)有限公司]。

乙酸乙酯和石油醚均購自上海泰坦科技有限公司,所用溶劑均為超干溶劑,其余所用試劑均為分析純或化學純,購自上海泰坦科技有限公司或上海邁瑞爾公司。

1.2 合成

(1) 2-硫醚取代芳醛的合成[28]

在室溫下,將2-氟苯甲醛(50.0 mmol)、碳酸鉀(100.0 mmol)與硫酚(醇)(50.0 mmol)溶解于二甲亞砜(DMSO)50 mL中,加熱至100 ℃,反應至終點。抽濾,濾餅用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌,濾液與洗液合并轉入分液漏斗分液,用飽和氯化銨溶液100 mL洗滌,收集有機相,水相用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥,抽濾,濾液拌硅膠粉減壓脫去溶劑,經硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯=50∶1,V∶V)純化,減壓脫去層析液得中間體3a～3g:

3a: 淡黃色固體,收率85%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.34(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.34(s, 3H), 7.31～7.23(m, 1H), 7.23～7.16(m, 2H), 7.06～6.93(m, 1H), 2.37(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.48, 142.80, 138.98, 134.01, 133.88, 132.99, 132.27, 130.52, 129.08, 128.74, 125.54, 21.19。

3b: 淡黃色固體,收率90%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.33(s, 1H), 7.90～7.80(m, 1H), 7.44～7.37(m, 1H), 7.36～7.29(m, 5H), 7.05(dd,J=7.9 Hz, 1.2 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.42, 140.96, 134.74, 134.50, 134.11, 133.51, 132.35, 131.60, 129.94, 129.88, 126.38。

3c: 淡黃色固體,收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.42(s, 1H), 7.87(dd,J=7.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.48～7.26(m, 4H), 7.02～6.82(m, 2H), 3.82(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.73, 158.66, 140.61, 134.53, 133.92, 133.86, 131.56, 130.29, 130.27, 126.13, 121.47, 120.92, 111.21, 55.78。

3d: 淡黃色固體,收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.33(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.56～7.10(m, 6H), 6.83(s, 1H), 2.36(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.42, 141.78, 141.62, 135.14, 133.96, 132.94, 132.67, 131.18, 130.92, 129.31, 128.25, 127.20, 125.38, 20.49。

3e: 淡黃色固體,收率86%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.33(s, 1H), 7.81(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.30～7.15(m, 5H), 6.54(d,J=7.9 Hz, 1H), 2.38(s, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.28, 144.03, 142.70, 133.91, 133.64, 132.15, 129.79, 129.21, 128.66, 125.17, 124.20, 21.57。

3f: 白色晶體,收率77%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.24(s, 1H), 7.80(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.51～7.41(m, 2H), 7.34～7.20(m, 6H), 4.12(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 191.50, 140.97, 136.06, 134.52, 133.93, 131.63, 129.74, 128.86, 128.58, 127.46, 126.04, 38.77。

3g: 淡黃色液體,收率88%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 10.80(s, 1H), 8.00(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.66～7.49(m, 3H), 1.30(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 193.66, 139.96, 139.41, 136.59, 133.54, 129.52, 128.06, 47.50, 30.87。

(2) 手性胺基硫醚的合成[25]

將中間體醛3(10.0 mmol)和R-(α)-甲基芐胺5(12.0 mmol)溶解在甲醇100 mL中,攪拌直至醛完全消失,降至0 ℃,再將硼氫化鈉(20.0 mmol)分批加入到反應體系中攪拌,反應至終點。減壓脫去甲醇,然后加入飽和氯化銨100 mL,用二氯甲烷(3×20 mL)萃取,合并有機相并用無水硫酸鈉干燥,抽濾,濾液拌硅膠粉在減壓下脫去溶劑,經硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯=20∶1,V∶V)純化,減壓脫去層析液后得到二級胺中間體4a～4g:

4a: 無色液體,收率79%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.38～7.12(m, 11H), 7.08(d,J=8.0 Hz, 2H), 3.84～3.62(m, 3H), 2.31(s, 3H), 1.29(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 145.38, 140.80, 136.93, 134.93, 132.42, 131.98, 130.88, 130.01, 129.99, 128.35, 127.75, 127.27, 126.83, 126.75, 57.45, 50.13, 24.48, 21.04。

4b: 無色液體,收率82%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.47～7.16(m, 11H), 7.08～6.91(m, 2H), 3.80～3.64(m, 3H), 1.29(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 136.15, 134.36, 132.75, 132.14, 130.68, 130.35, 128.58, 128.44, 128.13, 127.00, 126.76, 120.18, 57.62, 49.99, 24.27。

4c: 無色液體,收率86%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.37～7.27(m, 7H), 7.26(s, 1H), 7.25～7.15(m, 3H), 6.95～6.71(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.82～3.67(m, 3H), 1.27(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 156.71, 145.47, 142.47, 134.28, 132.40, 130.25, 129.95, 128.35, 128.10, 127.94, 127.61, 126.81, 126.79, 124.94, 121.26, 110.69, 57.47, 55.83, 50.18, 24.49。

4d: 無色液體,收率81%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.30～7.19(m, 5H), 7.18～7.05(m, 3H), 7.10～7.02(m, 3H), 7.02～6.92(m, 2H), 3.81～3.51(m, 3H), 2.26(s, 3H), 1.21(d,J=6.5 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 145.37, 140.96, 138.54, 134.69, 133.91, 132.17, 130.93, 130.45, 130.08, 128.36, 127.87, 127.30, 127.07, 126.84, 126.73, 126.68, 77.32, 77.00, 76.68, 57.44, 50.07, 24.45, 20.41。

4e: 白色固體,收率90%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.48～7.32(m, 4H), 7.30～7.13(m, 6H), 7.07～6.95(m, 2H), 6.44(d,J=7.8 Hz, 1H), 3.90～3.75(m, 3H), 2.37(s, 6H), 1.41(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 145.50, 143.85, 136.94, 136.79, 130.39, 129.32, 129.19, 128.46, 128.38, 127.57, 126.87, 126.80, 124.89, 124.50, 57.40, 49.83, 24.55, 21.75。

4f: 無色液體,收率78%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.42～7.28(m, 6H), 7.27～7.10(m, 9H), 4.05(d,J=13.6 Hz, 2H), 3.78～3.56(m, 3H), 1.31(d,J=6.6 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 137.32, 135.20, 130.63, 129.64, 128.80, 128.45, 128.37, 127.60, 127.19, 126.88, 126.82, 126.59, 57.59, 49.91, 39.33, 24.44。

4g: 無色液體,收率84%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.60(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.43～7.12(m, 9H), 3.88(d,J=13.0 Hz, 1H), 3.80～3.69(m, 2H), 1.35(d,J=6.6 Hz, 3H), 1.23(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 139.00, 131.91, 130.14, 129.01, 128.39, 127.02, 126.93, 57.45, 50.64, 47.31, 31.05, 24.38。

(3) 手性硫醚-亞磷酰胺配體的制備[25]

在0 ℃和氮氣保護條件下,將二異丙基乙胺(30.0 mmol)和三氯化磷(6.0 mmol, 3.0 mL, 2.0 M 二氯甲烷溶液)溶解在二氯甲烷20 mL中,手性胺基硒醚中間體(5.0 mmol)溶于二氯甲烷5mL中,逐滴加入上述體系,在室溫下反應4 h, (R)-聯萘二酚((R)-BINOL, 7.5 mmol)溶于二氯甲烷25 mL中,0 ℃條件下逐滴加入體系。TLC檢測反應,反應完成后拌硅膠粉減壓下脫去溶劑,經硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯=30∶1,V∶V)純化,即得到目標配體L1～L9(圖2)。

圖2 手性硫醚-亞磷酰胺配體

(4) 烯丙基烷基化反應產物的制備

在氮氣保護下,烯丙基氯化鈀二聚體0.01 mmol和配體0.044 mmol溶于二氯甲烷2.0 mL中并在室溫下攪拌1 h,再向體系中加入烯丙基醋酸酯0.2 mmol、碳酸銫0.6 mmol,升溫至40 ℃攪拌10 min,丙二酸二甲酯0.3 mmol加入體系反應,攪拌直至反應完全。加入飽和氯化銨溶液10.0 mL終止反應,用二氯甲烷(3×5.0 mL)萃取,有機相合并后無水硫酸鈉干燥。干燥后的有機相抽濾,濾液拌硅膠粉減壓脫去溶劑,經硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯=5∶1,V∶V)純化,減壓脫去層析液即得烯丙基烷基化產物9。

2 結果與討論

2.1 溶劑對烯丙基化反應的影響

以L2作為模板配體、rac-1,3-二苯基烯丙基醋酸酯7和丙二酸二甲酯8作為原料,探究了溶劑對鈀催化的不對稱烯丙基化反應的影響(表1)。該反應體系無論使用鹵素類溶劑、醚類溶劑或是配位性的乙腈反應均能在較短時間內反應完成,而使用芳香性溶劑均三甲苯時,反應時間大幅度延長,二氯甲烷能夠給出最好的結果。通過與文獻所報道結果(HPLC保留時間和比旋光度)做對比,產物的絕對構型為R[20]。

表1 反應溶劑的優化

2.2 配體效應對烯丙基化反應的影響

確立了反應的最優溶劑后,隨即探究了配體對該反應的影響(表2)。配體的軸手性和中心手性存在明顯的匹配/錯配現象,當使用(S)-BINOL衍生的配體L1時,產物的對應選擇性僅有-37%ee,而當使用(R)-BINOL衍生的配體L2時,反應的對映選擇性有明顯的提高(-63%ee)。硫醚片段的電性和空間位阻同樣對產物的對應選擇性具有明顯的影響。例如,含有吸電子基的對溴苯硫醚衍生配體L3使產物的對映選擇性明顯降低(-36%ee),具有相對較大空間位阻的2-甲基苯硫醚和2-甲氧基苯硫醚衍生的配體L4、L5能夠使產物的對映選擇性提高至-67%ee,而2,6-二甲基苯基硫醚衍生的配體L6則使產物的對映選擇性大幅下降(-27%ee)。烷基硫醚結構的配體同樣對反應的立體控制具有不利的影響,無論是使用叔丁基還是芐基(L7、L8)配體,反應的對映選擇性均有所下降。苯酚與胺基硫醚合成的亞磷酰胺(L9)同樣對反應具有一定的立體控制,但主產物的構型發生了變化(31%ee)。此外,商業可得的亞磷酰胺配體(L10)應用于該反應時,給出的反應效果均較差。

表2 配體結構對反應的影響

2.3 堿和溫度對烯丙基化反應的影響

以L5作為最優配體,探究了堿和溫度對反應的影響(表3)。使用碳酸鉀作堿時,反應提高至-72%ee,但反應時間延長至8 h。使用BSA+KOAc、 BSA+LiOAc或三乙胺時,反應幾乎不能發生。當反應在室溫條件下時,產物的對映選擇性提高至-76%,反應時間延長至24 h。反應溫度繼續降至0 ℃時,產物的ee值能夠提高至85%,但是反應效率大幅度降低。

表3 對堿和反應溫度篩選

以硫酚(醇)、2-氟苯甲醛和R-(α)-甲基芐胺為原料,首先合成了胺基硫醚,隨后與手性聯萘二酚通過模塊組合快速得到了同時具有軸手性和中心手性的硫醚-亞磷酰胺配體,該類配體具有反應結構多樣、易于修飾、水氧穩定和原料易得等特點,并對配體的核磁共振氫譜與碳譜、高分辨質譜、熔點和比旋光度進行了表征。對配體/鈀絡合物催化的不對稱烯丙基化反應研究發現,當使用二氯甲烷作溶劑,碳酸銫作堿時,反應能夠得出較好的結果。同時,該類配體存在軸手性和中心手性的匹配/錯配現象,使用R-BINOL衍生的配體時,反應能夠得到更好的結果。此外,硫醚片段的空間位阻和電子效應對配體也具有很大的影響,具有給電子芳基硫醚片段的配體能夠使產物的立體選擇性更好。在最優條件下,目標產物能夠達到76%的對映選擇性。目前,該類配體在其他金屬催化的不對稱合成中的應用仍在研究中。