慢性乙型肝炎患者合并極輕肝臟脂肪變性的臨床特征及危險因素分析

馬曉艷， 陳 云， 劉嘉城， 李 婕， 吳 超

1 南京大學醫學院， 南京 210008； 2 南京醫科大學鼓樓臨床學院， 南京 210008； 3 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 感染疾病科， 南京 210008

隨著經濟發展和生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率迅速增長，在我國其患病率約為30%[1]。同時，NAFLD合并CHB患者的數量也明顯上升，高達32.8%[2]。病理學診斷NAFLD的最低標準為5%脂肪變性，1%～4%的脂肪變性被認為是極輕度或偏低的脂肪變性[3]。多項研究分析了CHB合并NAFLD的危險因素，而CHB合并極輕脂肪變性的研究則較少。既往研究[4]表明，約有1/4的CHB患者合并極輕肝臟脂肪變性，此類患者中大多數將進展至NAFLD。分析該類患者臨床特征及相關危險因素，有助于疾病的早期識別及干預。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2018年7月—2022年3月南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染疾病科行肝穿刺活檢的CHB患者179例，依據組織病理學脂肪變性程度分為無脂肪變性組(n=98)、極輕脂肪變性組(n=81)。無脂肪變性定義為肝組織病理學未見脂肪變性，極輕脂肪變性定義為存在1%～4%的脂肪變性。入組標準：(1)HBsAg陽性大于6個月；(2)未行抗病毒治療；(3)脂肪變性程度<5%。排除標準：(1)肝組織病理學脂肪變性程度≥5%；(2)合并HCV、HIV、HDV、EBV、CMV等；(3)已接受抗病毒治療；(4)合并其他肝臟疾病(如肝豆狀核變性、自身免疫性肝病、藥物性肝病、酒精性肝病、HCC等)；(5)服用引起肝臟脂肪變性的藥物(主要是皮質類固醇、他莫昔芬和甲氨蝶呤等)；(6)服用降脂類藥物和降尿酸藥物；(7)飲酒史(男性酒精攝入量>20 g/d，女性>10 g/d)。

1.2 研究方法

1.2.1 基本信息及臨床資料 收集患者年齡、性別、飲酒史、疾病史、用藥史等。人體測量包括身高、體質量、BMI。臨床數據包括生化學、乙型肝炎五項定量、HBV DNA、血常規和肝臟脂肪受控衰減參數(CAP)。臨床數據檢查時間在肝穿刺活檢前不超過2周。

1.2.2 肝組織病理學檢查 肝活檢在經皮超聲引導下進行。脂肪變性分級參照NASH-CRN評估方案[3]。肝臟炎癥和纖維化病理診斷采用Scheuer評分系統[5]。顯著炎癥分級定義為≥G2，顯著纖維化分級定義為≥S2。

2 結果

2.1 無脂肪變性組與極輕脂肪變性組的基線特征 極輕脂肪變性組男性及顯著纖維化比例、BMI、尿酸(UA)、TG、CAP、ALT、AST、GGT水平高于無脂肪變性組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。兩組炎癥及纖維化等級分布見圖1。

注：a，炎癥等級；b，纖維化等級。

表1 CHB患者的臨床及病理特征

2.2 正常體質量組與超重組的基線特征分析 依據BMI將CHB患者分為體質量過低組(BMI<18.5 kg/m2)、正常體質量組(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)與超重組(BMI≥24 kg/m2)。隨著BMI升高，極輕脂肪變性比例逐漸增加，分別為0、38.4%、66.7%，3組間比較差異有統計學意義(P<0.001)。不同BMI水平極輕脂肪變性分布情況見圖2。正常體質量組，極輕脂肪變性患者UA、HBV DNA高于無脂肪變性患者(P值均<0.05)。超重組，極輕脂肪變性者PLT低，顯著纖維化比例高(P值均<0.05)(表2)。

圖2 不同BMI水平極輕脂肪變性的分布

表2 不同 BMI分組的基線特征

正常體質量組，UA四分位間距水平分別為Q1(<259.25 μmol/L)、Q2(259.25～301 μmol/L)、Q3(301～350 μmol/L)、Q4(≥350 μmol/L)。隨著UA水平的升高，極輕脂肪變性的比例逐漸升高，分別為21.4%、28.0%、44.8%、56.7%，4組間比較差異有統計學意義(P=0.026)，Q1與Q4比較差異有統計學意義(P=0.006)(圖3)。

圖3 BMI正常組不同UA水平的患者極輕脂肪變性分布

2.3 UA與肝組織學特征相關性分析 在不同組別的CHB合并極輕脂肪變性患者中，UA與炎癥及纖維化分級均無顯著相關性(P值均>0.05)(表3)。

表3 UA與肝組織學特征相關性分析

2.4 CHB合并極輕脂肪變性的危險因素 多因素Logistic分析結果顯示，BMI和UA為CHB合并極輕脂肪變性的危險因素(P值均<0.05)(表4)。在正常體質量組，多因素Logistic回歸結果顯示，CHB合并極輕脂肪變性的危險因素為UA(OR=1.007，95%CI：1.001～1.013，P=0.022)(表5)。

表4 CHB合并極輕脂肪變性危險因素的Logistic回歸分析

表5 正常體質量組CHB合并極輕脂肪變性危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

隨著對CHB合并NAFLD的深入研究，發現該類患者與單純CHB相比，在代謝及病毒因素方面存在較多差異。但極輕脂肪變性未達到NAFLD的診斷標準，故研究較少。依照疾病發展的規律，該部分患者可認為是CHB合并NAFLD的前期病變，探討該部分患者臨床特征及危險因素，對CHB合并NAFLD的預防具有重要意義。

本研究結果顯示，CHB合并極輕脂肪變性組中，男性比例明顯升高，可能與男性較易合并代謝危險因素相關。顯著纖維化比例亦明顯升高，一方面，與該組患者男性比例、肝酶水平、HBeAg陽性比例及HBV DNA載量較高相關，與既往的研究結果一致[6-8]；另一方面，隨著對代謝因素的重視，很多研究認為BMI增加(如肥胖、超重等)在促進肝纖維進展[9-11]/抑制肝纖維化減輕[12]中發揮重要的作用，BMI的增加對肝臟疾病的進展有促進作用。這一現象在超重組中更加明顯，但本研究結果顯示，極輕脂肪變性可能對CHB患者肝纖維化也產生影響，需要進一步的大樣本臨床研究來證實。

CAP可以對肝臟脂肪含量進行定量評估，是目前臨床應用較廣泛的無創檢查。但極輕脂肪變性病變程度輕微，超聲檢查及肝臟彈性檢測技術暫無法對其進行評估及診斷，臨床上很難診斷極輕脂肪變性。筆者對CHB合并極輕脂肪變性的CAP進行了探索，發現該類患者的CAP較無脂肪變性的高，更接近于輕度脂肪肝cut-off值，提示CAP在一定程度上可以反映極輕肝臟脂肪變性的存在與否。在正常體質量組和超重組也觀察到CAP增高的趨勢。但因樣本量較小，且存在缺失數據，需要進一步擴大樣本量以確定其臨床參考價值。

本研究對極輕脂肪變性危險因素的分析結果顯示，BMI、UA為CHB合并極輕脂肪變性的獨立危險因素，而與HBV DNA載量、HBsAg水平無關，這與既往CHB合并NAFLD危險因素的研究結果相一致[13-17]。提示肝臟脂肪變性與代謝因素相關，而與病毒因素關系不大。既往有研究結果認為正常范圍內的UA升高也增加NAFLD的患病風險[18]，增加的UA水平與NAFLD獨立相關[19]。一項前瞻性隊列研究[20]認為UA水平與NAFLD的發生風險呈獨立正相關，且在疾病初期獨立于其他代謝因素。Zheng等[21]對非肥胖NAFLD患者的研究中得出相同的結論，均與本研究結果基本一致。本研究結果提示UA對脂肪變性的影響可能貫穿于疾病的進展過程。但超重患者亞組中未發現UA水平存在差異，推測BMI升高對超重患者極輕脂肪變性的發生發揮更為重要的作用。由此，推測疾病不同階段、不同臨床特征的患者，UA發揮的作用及作用方式可能存在差別。或者UA對脂肪變的發生沒有直接作用，僅為代謝紊亂的標志物。但該研究為橫斷面研究，無法明確UA與極輕脂肪變性的因果關系。而UA對肝臟脂肪變性及肝組織學改變的作用，已有報道[22]表明，高尿酸血癥和肥胖對肝臟脂肪變性和纖維化具有明顯的協同作用，建議對肥胖的NAFLD進行UA管理。UA水平不僅與肝臟脂肪變性有關，還與肝損傷[23-24]或肝組織學改變[25-26]有關。但筆者觀察到UA與肝組織病理學分級無明顯的相關性。造成上述研究不一致的原因可能與本文入組患者脂肪變性程度輕、BMI較低，且未嚴格定義高尿酸血癥有關。因此，UA對脂肪變性程度較輕患者的肝臟病理影響作用需要進一步探討，以便確定其在脂肪變性中的臨床價值。

極輕脂肪變性是NAFLD前期的病理學改變，早期發現、早期干預對改善疾病的預后有重要的意義。本研究數據顯示，CHB合并極輕脂肪變性組患者的顯著纖維化比例明顯高于無脂肪變性的CHB患者，提示極輕脂肪變性對CHB患者肝纖維化也可能產生影響。BMI、UA是CHB患者發生極輕脂肪變性的危險因素，尤其對于正常體質量的患者，UA升高可能與極輕脂肪變性的發生關系更為密切，臨床上需要重視該類患者，必要時需對高危患者進行干預。但本研究存在一定的局限性：首先，本研究為橫斷面研究，需要前瞻性研究以進一步明確UA在肝脂肪變性及肝組織病理學中的作用；第二，本研究為回顧性研究，CAP有缺失，對合并極輕脂肪變性患者的CAP的評估可能存在偏倚；第三，樣本量較小，需要大樣本、多中心的研究進一步探討UA的作用。

倫理學聲明：本研究方案于2008年12月29日經由南京大學醫學院附屬鼓樓醫院倫理委員會審批，批號：2008022，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：馬曉艷負責實施研究過程，采集整理數據，設計論文框架，起草論文，修訂論文；陳云、劉嘉城參與了研究數據的獲取分析解釋過程，提供指導性支持；李婕、吳超參與起草或修改文章關鍵內容，終審論文。