實時剪切波彈性成像對自身免疫性肝炎纖維化的診斷價值

王雪鑫， 李穎霞， 姜利彬， 周明霞， 魏大鵬， 張曉朋， 溫洪濤

鄭州大學第一附屬醫院 消化內科， 鄭州 450052

自身免疫性肝炎(AIH)以T淋巴細胞介導的自身免疫反應為特征，常發生于遺傳易感個體，最終可能引起肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌，甚至死亡。肝纖維化在組織學上是可逆的，而肝硬化逆轉較為困難。17.7%的AIH患者發現時已形成肝硬化[1]。AIH患者的癌變風險雖低于病毒性肝炎，但其進展為肝硬化時發生肝細胞癌的風險增加了29.18倍，有3.3%～5.1%的AIH肝硬化患者發生肝細胞癌[2-3]。肝纖維化是所有慢性肝病向肝硬化演變的關鍵病理過程，如何早期識別AIH患者肝纖維化、防治肝硬化發生具有重要的臨床價值。

目前認為，肝活組織檢查(簡稱肝活檢)是判斷肝纖維化分期的金標準，但肝活檢為有創操作，疼痛、出血和穿孔等潛在并發癥限制了其應用。此外，肝纖維化分布不均勻、肝活檢取樣誤差，均可能引起錯誤的病理纖維化分期。2019年美國肝病學會意見[4]指出確診AIH時必須有病理結果，但肝纖維化病理評分為半定量評分系統，無法靈敏的發現肝纖維化程度的細微變化，隨訪價值有限，非侵入性肝纖維化診斷在隨訪中更有意義。實時剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)以二維形式結合傳統超聲成像從而無創、定量、實時顯示肝臟彈性值(楊氏模量測值)，其值越大表示肝臟硬度越大，已被廣泛應用于評估病毒性肝炎引起的肝纖維化或肝硬化[5]。本研究旨在探究SWE對AIH患者肝纖維化分期的診斷效能，擴大SWE評估不同病因肝纖維化的適用范圍，為臨床醫師評估患者病情提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2022年4月就診于本院的AIH患者75例。納入標準：(1)符合2008年IAIHG提出的AIH簡化診斷標準[6]，評分≥7分，確診AIH；評分為6分者，采用1999 年提出的AIH綜合診斷積分系統進一步評估，治療前≥16分，治療后≥18分診斷為AIH[7]。(2)均行超聲引導下肝活檢，活檢標本長度≥15 mm。(3)年齡>18歲。排除標準：(1)合并病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、其他自身免疫性肝病和惡性腫瘤等。(2)病史資料不全者。(3)肝移植患者。根據SWE與病理肝纖維化分期結果是否相符，將AIH患者分為準確組和不準確組。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者年齡、性別及在肝活檢前1周測得的血常規、血生化和自身免疫性肝病抗體等實驗室指標。

1.2.2 肝組織病理學檢查 彩超引導下經皮肝穿刺獲取肝組織，所有肝組織標本均由經驗豐富且對SWE結果不知情的病理醫師進行病理學診斷。肝組織纖維化分期依據Scheuer評分系統。S0～1表示無顯著纖維化；顯著纖維化為S2～4(≥S2)；進展期肝纖維化為S3～4(≥S3)，肝硬化(包含失代償期肝硬化)為S4。

1.2.3 SWE檢測 使用法國Supersonic Imagine公司生產AixPlorer全數字化彩色多普勒超聲波診斷儀，設置凸陣探頭，頻率為1～6 MHz，模式為SWE模式?；颊咝杞? h以上，囑患者屏息，取仰臥位，右臂伸展至頭部上方。將直徑約2 cm的感興趣區(ROI)放置垂直于肝包膜下方約1～2 cm的右側肝實質區域，避開肝臟大血管、膽管和肋骨影，獲取ROI內肝臟楊氏模量測值(最大值、最小值和平均值)。重復測量5次取平均值(kPa)。本研究中的楊氏模量測值均取自肝活檢前后1個月內。

2 結果

2.1 一般情況 共納入AIH患者75例，男性6例，女性69例，平均年齡(51.96±14.19)歲。抗核抗體陽性患者73例，抗平滑肌抗體陽性20例，抗肝腎微粒體1型抗體陽性1例，抗可溶性肝抗原抗體陽性5例。肝組織病理分期結果：S0期6例，S1期18例，S2期22例，S3期16例，S4期13例。不同級別肝纖維化患者的年齡、PLT、ALT、AST、TBil、ALP、GGT比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 各肝纖維化分期楊氏模量測值比較 各肝纖維化分期患者楊氏模量測值比較，差異有統計學意義(P<0.001)，進一步兩兩比較顯示，S3期楊氏模量測值顯著高于S0期，差異有統計學意義(P=0.009)，S4期楊氏模量測值顯著高于S0、S1和S2期，差異均有統計學意義(P值分別為<0.001、<0.001及0.009)(表1)。

表1 不同肝纖維化分期患者基線資料及楊氏模量測值比較

2.3 楊氏模量測值及血清指標學與肝纖維化分期相關性分析 楊氏模量測值、TBil和年齡與肝纖維化分期呈正相關(r值分別為0.675、0.285和0.290，P值均<0.05)。隨著疾病進展，楊氏模量測值增大(圖1)。PLT與肝纖維化分期呈負相關(r=-0.289，P=0.012)。ALT、AST、ALP和GGT與肝纖維化分期均無相關性(r值分別為0.169、0.191、0.050和0.097，P值均>0.05)。

圖1 楊氏模量測值與纖維化分期之間的箱圖

2.4 SWE判斷肝纖維化分期的ROC曲線 以病理檢查結果為標準，分別繪制SWE診斷不同肝纖維化分期AIH患者的ROC曲線并計算其AUC、最佳截斷值、靈敏度、特異度、約登指數、陽性似然比、陰性似然比等(表2，圖2～4)。結果顯示，SWE診斷≥S2、≥S3和S4的AUC分別為0.839、0.820和0.898，最佳截斷值分別為9.2、10.9和14.4 kPa，靈敏度均較高，分別為 84.31%、89.66%和84.62%，但診斷≥S3的特異度較低(65.22%)。

圖2 SWE判斷≥S2期的ROC曲線

表2 SWE判斷肝纖維化分期的ROC曲線結果

2.5 SWE測得的楊氏模量測值與Scheuer評分的符合率 SWE正確分類了75例患者中的43例(57.33%)，其中S0～1和S2的符合率最高，分別為70.37%和83.33%，S3和S4的符合率均<50%(表3)。

表3 肝臟楊氏模量測值與Scheuer評分系統對肝纖維化分期的符合率

2.6 SWE診斷肝纖維化分期準確率的影響因素 SWE診斷肝纖維化分期準確組與不準確組之間AST、TBil、ALP和GGT差異均有統計學意義(P值均<0.05)，兩組間ALT和PLT差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表4)。多因素二元Logistic回歸分析結果顯示，ALP為SWE診斷肝纖維化分期準確率的獨立影響因素(OR=1.009，95%CI：1.001～1.018，P=0.029)。進一步分析發現，ALP僅在兩組S0～1期患者間差異有統計學意義(Z=-2.452，P=0.014)。

表4 影響SWE診斷肝纖維化分期準確性的單因素分析

圖3 SWE判斷≥S3期的ROC曲線

圖4 SWE判斷S4期的ROC曲線

3 討論

AIH的診斷復雜，其診斷常借助評分系統。2021年亞太肝病學會[8]指出，在亞太地區，AIH 簡化診斷積分系統與綜合診斷積分系統相比具有更高的敏感性和特異性，但容易漏診部分不典型患者。我國《自身免疫性肝炎診斷和治療指南(2021)》[9]推薦對于疑似AIH且采用簡化診斷積分系統不能確診的患者，再以綜合診斷積分系統進行評估以免漏診。肝硬度在AIH患者啟動治療時機選擇和評價預后方面均有重要意義。肝活檢是判斷肝硬度的金標準，但慢性肝病患者常合并血小板低下、凝血功能異常和腹水等并發癥，無法滿足肝活檢要求，此時肝纖維化無創診斷顯得尤為重要。

目前廣泛應用于臨床的無創診斷手段包括超聲彈性成像技術、血清學指標和磁共振彈性成像(MRE)等[10-11]。瞬時彈性成像(TE)、聲脈沖輻射力成像(ARFI)和SWE為常用的3種超聲彈性成像技術。TE對診斷中重度肝纖維化具有較高的準確性，但對腹腔積液及肥胖病人測量效果不佳。ARFI主要是指點剪切波彈性成像(pSWE)，既往研究[12]顯示pSWE對慢性肝病顯著及進展期肝纖維化的診斷能力低于SWE。SWE將傳統超聲成像與實時可視化剪切波超聲結合，可以精確定位ROI，具有較好的重復性及穩定性[13-14]。此外，SWE不受腹腔積液、肋間隙限制，常規超聲儀器就能完成操作，可在基層及醫療資源有限地區應用。一項納入1134例慢性肝病患者的Meta分析[15]顯示，在判定顯著肝纖維化及肝硬化方面，SWE比TE的診斷價值更高。與血清學指標和MRE相比，SWE也表現出優秀的診斷效能。對非酒精性脂肪肝病患者肝纖維化的Meta分析[16]結果顯示，SWE診斷≥S2、≥S3和S4的靈敏度和特異度遠高于APRI、FIB-4等血清學指標，其靈敏度略高于MRE。

本研究發現，楊氏模量測值在AIH患者不同纖維化分期中存在顯著性差異，可用于區分不同程度肝纖維化。其數值隨纖維化分期的升高而升高，與纖維化分期呈較強的正相關性(r=0.675)，這與多數臨床研究一致(r值為0.45～0.80)[15]。一方面，SWE對不同肝纖維化分期的診斷價值不同，本研究中SWE診斷≥S2、≥S3和S4的AUC均>0.80，但對S4診斷價值最高，與Xing等[17]的研究結果基本相同。另一方面，SWE評估不同病因肝纖維化的最佳截斷值不同，可能需要不同的標準化截斷值。本研究中，AIH患者≥S2、≥S3和S4對應的最佳截斷值分別為9.2、10.9和14.4 kPa。既往研究[18-19]中，CHB和原發性膽汁性膽管炎患者對應的最佳截斷值分別為7.0、8.1、10.0 kPa和10.7、12.2和 14.1 kPa。

本研究中，SWE診斷肝纖維化分期與病理分期的總體符合率(57.33%)與Zeng等[20]的研究(53.5%)相近，但均較低，且S2和S3的楊氏模量測值中位數無顯著差異，這可能與本研究樣本量小有關，尚需擴大樣本量進一步探究其診斷價值。本研究發現，ALP是影響S0～1期AIH患者SWE測量結果準確性的獨立影響因素，對于ALP異常的患者可適當提高肝纖維化的診斷閾值，或待ALP恢復正常后再行SWE檢查。由于臨床普遍關注患者是否存在顯著纖維化(≥S2)，且本研究中納入的S0期患者較少，為減少統計學誤差，本研究將S0～1期合并為無顯著纖維化組，僅分析SWE對≥S2、≥S3和S4的AIH患者的診斷價值。

國內鮮有SWE評價AIH患者肝纖維化的報道，本研究排除其他自身免疫性肝病，單獨評估≥S2、≥S3和S4的AIH患者，結果更加準確和全面。但本研究存在一定的局限性：(1)本研究中S4期患者數量偏少，未進一步區分代償期及失代償期肝硬化，后續的研究中應擴大樣本量對其進行細分；(2)肝活檢標本由經驗豐富的不同病理醫師行病理學診斷，可能存在觀察者間及觀察者內差異。

本研究發現SWE能夠有效判斷AIH患者顯著纖維化、進展期肝纖維化及肝硬化，可用于動態監測肝纖維化程度變化，拓寬了AIH患者肝纖維化無創診斷的思路，有望減少肝活檢次數。但SWE測定的肝臟楊氏模量值與病理纖維化分期的總體符合率較低，尚需擴大樣本量進一步探究其對AIH的應用價值。

倫理學聲明：本研究方案于2022年8月25日經由鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會審批，批號：2022-KY-0908-002。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：王雪鑫負責論文構思和設計，研究實施，資料分析，論文撰寫；李穎霞、姜利彬、周明霞負責課題制定及指導；魏大鵬、張曉朋參與數據收集，論文指導；溫洪濤負責研究設計，論文指導和修改。