肝癌肝切除術后感染風險預測模型的建立與評價

朱明強， 楊大帥， 熊祥云， 裴俊鵬， 彭 陽， 丁佑銘

武漢大學人民醫院 肝膽外科， 武漢 430060

肝癌位居世界常見惡性腫瘤第六位，是導致癌癥相關死亡的第三大原因，絕大多數為肝細胞癌[1-2]。肝切除術仍然是治療原發性肝癌的一線治療方法[3-4]。隨著患者選擇、手術技術和圍手術期護理的改進，肝切除術后病死率有所下降，但術后并發癥的發生率(20%～70%)仍然很高[5-6]。有研究[7-9]報道，術后感染發生率為5%～20%，術后合并感染的患者預后較差。既往有關肝切除術后感染并發癥的風險預測模型存在樣本量較小、僅關注腹腔內感染與術后總并發癥等局限性[10-11]。因此，本研究分析了肝癌肝切除術后發生感染的影響因素并建立了列線圖風險預測模型，以期及時發現高風險患者并優化肝癌患者的圍手術期管理，從而改善預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2020年1月—2022年4月本院肝膽外科行肝癌肝切除術患者的臨床資料。納入標準：(1)病理診斷為肝癌且臨床資料完整；(2)年齡>18歲；(3)首次行肝切除術患者；(4)肝功能Child-Pugh分級A或B 級且無遠處轉移。排除標準：(1)肝癌復發患者；(2)行二步肝切除、聯合行膽腸吻合術的肝癌患者；(3)資料不完整者。根據術后早期是否發生感染，將所有患者分為術后感染組和非感染組。

1.2 術后感染的診斷標準 術后感染性并發癥包括：(1)肺部感染。患者有咳嗽、發熱等臨床表現，肺部聽診有濕啰音，影像學檢查提示肺部炎癥或痰培養陽性；(2)腹腔感染。腹腔引流管內有膿性分泌液或超聲穿刺證實腹腔內膿腫的存在；(3)切口感染。切口出現紅、腫、熱、痛等感染癥狀或者出現膿性分泌物；(4)泌尿系感染。患者出現尿頻、尿痛等感染癥狀或中段尿細菌培養陽性。

1.3 收集指標 (1)一般資料：性別、年齡、高血壓、糖尿病、乙型肝炎、肝硬化、腫瘤數目、腫瘤大小、Edmonson分級等；(2)術前血液學指標：術前甲胎蛋白(AFP)、ALT、AST、TBil、Alb、PT、PLT、SCr、總膽固醇、乳酸脫氫酶、ALP、ALBI評分、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、控制營養狀態評分(CONUT)；(3)手術相關指標：手術部位、手術方式、肝段切除數量、引流管放置時間、美國麻醉醫師學會(ASA)分級、手術時間、術中出血量、術中補液量、無肝期、血漿輸注、紅細胞輸注、術后膽漏等。CONUT評分基于血清Alb、血清總膽固醇、總淋巴細胞計數3項參數計算，具體標準為：(1)血清Alb分為≥35.0 g/L，30.0～34.9 g/L，25.0～29.9 g/L與<25.0 g/L共4個等級，分別為0分、2分、4分和6分。(2)血清總膽固醇分為≥180 mg/dL，140～179 mg/dL，100～139 mg/dL，<100 mg/dL共4個等級，分別計0分、1分、2分和3分。(3)外周血淋巴細胞計數分為4個水平，≥1.60×109/L，(1.20～1.59)×109/L，(0.80～1.19)×109/L及< 0.80×109/L，分別為0分、1分、2分和3分。3項參數的得分相加即為總CONUT評分。

2 結果

2.1 肝癌術后發生早期感染的情況 本研究共納入167例肝癌肝切除術患者，其中男性139例，女性28例，年齡29～79歲,平均(59.98±10.72)歲。術后感染組包括肺部感染13例，腹腔感染8例，切口感染4例，泌尿系統感染3例。在167例肝癌肝切除術患者中，共有28例(16.8%)發生術后感染。

2.2 術后感染單因素分析 比較術后感染組和非感染組的臨床資料，篩選有關術后感染的影響因素。兩組在糖尿病、手術方式、術前NLR、CONUT≥4分、手術時間、補液量、肝門阻斷時間、血漿輸注、紅細胞輸注、術中失血量、引流管放置時間、術后膽漏方面差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 肝切除術后感染影響因素的單因素分析

續表1

2.3 多因素分析 以肝切除術后是否發生感染并發癥作為因變量，將單因素分析中P<0.05的變量作為自變量進行非條件二元Logistic回歸分析。分析結果顯示，糖尿病、CONUT≥4分、手術時間、術前NLR、術中失血量、引流管放置時間>7 d這6個變量是術后發生感染的獨立影響因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 肝切除術后感染影響因素的多因素分析

2.4 列線圖模型的建立與驗證 基于獨立影響因素構建個體化列線圖風險預測模型(圖1),并繪制校準曲線和ROC曲線。訓練集和驗證集的校準曲線顯示預測值與實際觀測值基本一致，表明列線圖模型預測的準確度較好(圖2、3)。訓練集和驗證集的ROC曲線下面積分別為0.848、0.853，表明模型的區分度較好(圖4、5)。

圖1 肝癌肝切除術后感染發生風險的列線圖模型

圖2 訓練集校準曲線

3 討論

術后感染是肝切除術較常見的并發癥，與患者的預后密切相關[12]。本研究167例肝癌肝切除患者中，術后感染并發癥的發生率為16.8%。筆者建立的肝切除術后感染的可視化列線圖風險預測模型利于及時篩查高風險患者以及優化肝癌患者的圍手術期管理。肝癌肝切除術后感染可能與手術創傷和抗感染力度不足以及內源性因素等有關[13]。全身狀況差、免疫功能低下的肝癌患者是術后感染的高危人群[14]。由于臨床抗生素的濫用，致病菌菌譜可發生變化，多重耐藥菌的出現可使院內感染的發生率增加，同時導致抗感染治療更加棘手[15]。

圖3 驗證集校準曲線

目前，有關肝癌肝切除術后總體并發癥風險預測模型已有一些研究[16-17]，但結合營養評分、NLR和術中預測因子的肝切除術后感染的個性化列線圖風險預測模型較少。本研究所建立預測模型由糖尿病、CONUT評分、手術時間、術前NLR、術中失血量、引流管放置時間這6個變量組成，包含術前、術中及術后預測因子，這將有利于降低患者術后感染的發生率、指導肝癌患者術后治療與康復計劃、降低患者的經濟負擔。

圖4 訓練集ROC曲線

圖5 驗證集ROC曲線

本研究結果表明，糖尿病是肝切除術后發生感染的獨立危險因素。糖尿病患者的高糖狀態為致病菌的生長、繁殖提供了便利，若同時伴隨免疫功能的紊亂還會增加對細菌的易感性。術前合并糖尿病、圍手術期血糖控制不佳是術后發生感染的重要因素[18-19]。NLR是一種新的全身炎癥反應標志物，高NLR可作為接受射頻消融或肝切除的肝癌患者和其他類型癌癥患者預后不良的預測因子[20-21]。Ruan等[22]發現，NLR是肝癌肝切除術后發生感染的的獨立影響因素，這與本研究的結果一致。 CONUT評分映了患者的免疫營養狀態，與肝癌、胰腺癌等消化系統惡性腫瘤的預后密切相關[23-24]。本研究以4分為CONUT評分的臨界值，將所有患者分為CONUT<4分，CONUT≥4分兩組，結果表明，CONUT≥4分是肝切除術后發生感染的獨立影響因素。

本研究認為，手術時間是肝切除術后發生感染的獨立影響因素，與既往研究結果一致[25-26]。長時間的麻醉狀態和手術應激狀態將加重患者的心肺負荷，從而增加術后感染的風險。術中出血量是肝切除術后發生感染的重要影響因素，術中大量出血可導致肝腸供血供氧不足產生應激，導致肝細胞結構和功能損傷，同時腸黏膜屏障受損可導致菌群失調引發感染[27-29]。肝切除術后為排除過多的液體和壞死的肝組織，臨床上多予以留置引流管，腹腔引流管留置時間≥7 d 的患者發生術后感染的概率明顯增加[30]，是肝切除術后發生感染的獨立影響因素，與本研究的結果相符合。因此，臨床醫生在工作中要根據患者的引流量情況及時拔除引流管以免增加感染的風險。

由于列線圖模型將多因素分析中結果可視化、直觀化，模型的評估簡捷，臨床資料獲取方便等優點使其易于推廣臨床。本研究所建立的列線圖模型具有良好的區分度和校準度。同時，本研究也存在一定的局限性，該預測模型屬于單中心研究，尚未開展外部驗證，筆者希望今后可對模型進行時間和空間的外部驗證，以提高模型在臨床上的適用性。

綜上所述，糖尿病、CONUT≥4分、手術時間、術前NLR、術中失血量、引流管放置時間>7 d是肝切除術后發生感染的獨立危險因素。以此為基礎建立個體化列線圖風險預測模型預測效能良好，能有效篩查高風險患者，進而指導臨床醫生優化對高風險患者的圍手術期管理，降低患者術后感染的發生率。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：朱明強負責課題設計，資料分析，撰寫論文；楊大帥參與數據分析；熊祥云、裴俊鵬參與收集數據；彭陽參與修改論文；丁佑銘負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。