原發性肝黏液表皮樣癌1例報告

王俊杰， 陳 誠， 吳涯昆

1 遵義醫科大學 研究生院， 貴州 遵義 563000； 2 遂寧市中心醫院 肝膽外科， 四川 遂寧 629000

黏液表皮樣癌是唾液腺最常見的惡性腫瘤。一項關于黏液表皮樣癌的文獻回顧分析[1]發現，在8525例原發性黏液表皮樣癌患者中，來源于腮腺4843例(56.8%)，硬腭1536例(18.0%)，其他部位占25.2%，包括食道、肛管、乳房皮膚、淚囊、胸腺、甲狀腺、肺或子宮頸[2-3]。原發性肝黏液表皮樣癌極其罕見，目前文獻報道的原發性肝黏液表皮樣癌共18例[2,4-12]，國內尚無相關報道，其發病機制及起源目前尚不明確，臨床診斷較困難，易誤診誤治。近期本院收治1例原發性肝黏液表皮樣癌的病例，現就其發病機制、臨床癥狀、影像學特點、病理學特點及治療方式進行文獻復習，希望通過其診治經過及轉歸為原發性肝黏液表皮樣癌的診療提供借鑒。

1 病例資料

患者女性，47歲，因“右上腹疼痛20天”入院。18年前因膽囊結石及肝內膽管結石于本院行開腹肝左葉部分切除術及膽囊切除術，7年前再次因右肝內膽管結石及膽總管結石于本院行膽總管切開取石及膽道探查術。查體：皮膚鞏膜未見黃染，腹部平坦，肋緣下及劍突下未捫及肝臟，腹部無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動性濁音陰性。腫瘤標志物：AFP及CEA均在正常范圍內，CA19-9>1000 U/mL，CA12～5 238.8 U/mL；肝功能：ALT 37 U/L，AST 25.0 U/L，總膽紅素及直接、間接膽紅素均在正常范圍內；血常規無明顯異常；無HBV、HCV感染。上腹部磁共振平掃+增強提示：肝臟形態不規則，肝左葉體積縮小；肝內膽管擴張，其內多發T1WI高信號(圖1a)，T2WI低信號結節影，考慮結石，肝外膽管稍擴張；肝右后葉見約4.1 cm×6.7 cm的T1WI稍低信號為主團塊(圖1a)，增強掃描病灶呈不均勻強化，中心可見壞死灶(圖1b、c)；肝臟右下方見局限性長T1、長T2信號影，增強掃描可見包膜及分葉樣強化改變，與肝臟團塊緊密相連，界限不清，囊腫內可見實性組織與肝臟團塊相連(圖1d～f)。

結合患者病史及輔助檢查，初步診斷肝右后葉占位性病變伴肝周積液，合并肝內膽管結石，予以患者彩超引導下肝周積液穿刺引流，并行肝右后葉穿刺活檢。活檢病理示：肝右后葉病灶穿刺組織查見腺癌。免疫組化示腫瘤細胞：CK7(+)、CK19(+)、CK20(-)、CDX2(-)、Villin(+)、SATB2(-)、MUC5AC(部分+)、HepPar1(-)、MLH1(+)、PMS2(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、p53(強+，錯義突變型)。考慮肝右后葉膽管癌可能性較大，排除手術禁忌證后予以右肝部分切除術及膽道探查術。術中見腹腔無明顯腹水，肝周廣泛粘連，膽囊及左肝缺失，膽總管稍粗，直徑約1.2 cm，右肝內膽管多發結石，右肝后葉可見大小約7 cm×8 cm×7 cm實性病灶，質地稍硬，剖面呈不規則形狀，色灰白，與周圍組織無明顯間隙，可見衛星病灶。術后病理示：肝右后葉癌，癌腫大小為7 cm×5.5 cm×4 cm， 累及肝被膜，可見脈管侵犯；周圍肝組織未見肝硬化改變；手術切緣組織中未見癌。顯微鏡下可見角化不明顯的上皮細胞及中間細胞，免疫組化示：P63(+)(圖2a)；并可見大量黏液分泌細胞，CK7及CK19(+)(圖2b、c)；HE染色可見胞漿內及胞漿外黏液成分(圖2d、e)；腫瘤特殊染色(PAS)陽性(圖2f)，考慮診斷原發性肝黏液表皮樣癌。

注: a，P63陽性(免疫組化，×100); b，CK7陽性(免疫組化，×100);c，CK19陽性(免疫組化，×100); d、e，胞漿內及胞漿外黏液成分(HE染色，d：×100；e：×200); f，PAS陽性(免疫組化，×100)。

患者術后第2天出現發熱伴白細胞升高(44.1×109/L)，中性粒細胞比率96.8%，胸部CT示胸腔大量積液，遂予以彩超引導下右側胸腔穿刺置管引流術，同時予以抗感染對癥，患者康復后出院。術后40天患者因胸悶氣促返院治療，胸部CT示大量胸腔積液，右側為主，予以胸腔穿刺引流及抗感染治療后癥狀緩解出院。術后2個月因咳嗽、氣促再次返院住院治療，胸部CT示雙側胸腔積液，左側較多，雙下肺部分膨脹不全，左側為甚(圖3a)，雙肺多發滲出(圖3b)，考慮炎癥；腹部增強CT示原術區少許環形強化結節影(圖3c)，腹腔脂肪間隙、系膜筋膜腹膜腫脹，局部脂肪間隙新增不規則條索狀影，考慮腫瘤復發及腹腔內多發轉移，再次予以胸腔穿刺引流及抗感染治療，患者肺部癥狀改善不明顯并出現呼吸衰竭，患者家屬拒絕繼續住院治療，自動出院2天后死亡。

注: a，左側胸腔中-大量積液(箭頭); b，雙肺多發炎性灶(箭頭)；c，原術區復發灶(箭頭)。

2 討論

原發性肝黏液表皮樣癌是一種極其罕見的肝臟惡性腫瘤，迄今為止文獻所報道的原發性肝黏液表皮樣癌僅18例， 其病因和發病機制尚不明確，部分學者提出其可能起源于末端膽管，并伴有鱗狀上皮化生[3,6,10]，一些學者也提出可能起源于先天性囊腫，主要依據是腫瘤位于多個漿液-黏液性囊腫附近，與膽道系統無連接，囊腫內沒有膽汁[7,9]。

肝黏液表皮樣癌臨床癥狀無特異性，現有文獻[2,4-12]報道中多數患者是因腹痛(10例，55.6%)或者黃疸(4例，22.2%)就診。實驗室檢查如肝腎功能及腫瘤標志物無特異性，在完善腫瘤標志物患者中，多數患者AFP均在正常范圍內，2例患者AFP稍高，其中1例AFP為12.5 ng/mL，術前診斷為肝細胞癌，另1例AFP為20 ng/mL，術前診斷不明性質占位；4例患者CA19-9升高，其中1例患者術前診斷為肝膿腫，其余3例患者均診斷為膽管細胞癌，這符合對于肝臟占位性病變合并CA19-9升高的常規診斷思維，但是對于影像學表現不典型的肝占位性病變，在排除相關禁忌證后可予以患者肝臟占位性病變穿刺活檢明確病變性質。

黏液表皮樣癌的診斷基于病理檢查發現病變組織存在不同比例混合的上皮細胞、黏液分泌細胞及中間細胞[13-14]，免疫組化檢查CK5/6、CK7、P63、CA125呈陽性[15-16]，腫瘤特殊染色AB/PAS陽性可協助診斷[17]。本例患者術前穿刺活檢鏡下圖像與腺癌十分相似，大多為中間細胞，黏液細胞較少、上皮細胞不典型，穿刺組織破碎，且原發性肝黏液表皮樣癌罕見，術前誤診為膽管癌。術后活檢鏡下可見角化不明顯的上皮細胞及中間細胞，加做PAS染色及P63免疫組化檢查，結果陽性，遂修正診斷為原發性肝黏液表皮樣癌。再次查看術前病理切片，發現顯微鏡下可見角化不明顯的上皮細胞、黏液分泌細胞及胞漿外黏液，若術前行P63染色及PAS染色，可能觀察到上皮細胞、中間細胞、黏液分泌細胞及所分泌的黏液。

肝黏液表皮樣癌的影像學表現無特異性，部分病例報告腫瘤合并肝囊腫[4,7,9]，腫瘤中心常壞死，邊緣呈不規則環形強化[9-12]，再次分析術前磁共振結果，發現肝周積液是感染性積液可能性較小，結合既往文獻[7,9]報道，考慮肝黏液表皮樣癌合并肝囊腫。雖然沒有直接證據表明肝臟黏液表皮樣癌起源于肝囊腫的上皮，但是肝臟右下方囊腫與肝臟團塊緊密相連，界限不清，且囊腫內可見實性組織與肝臟團塊相連，推測肝黏液表皮樣癌與囊腫組織密切相關。

一般情況下，黏液表皮樣癌是一種生長緩慢的腫瘤，其預后優于普通惡性腫瘤[18]，但是原發性肝黏液表皮樣癌惡性程度較高、預后極差，多數患者術后在較短時間內死于并發癥及腫瘤復發和轉移[2]。治療方面，外科手術是黏液表皮樣癌的主要治療方案[19-20]，放療、化療有一定的效果。近年來，分子靶向及免疫治療成為黏液表皮樣癌的研究熱點[21-24]。但現有報道[6,11]表明，化療對于肝黏液表皮樣癌的預后無明顯改善，目前對于肝黏液表皮樣癌尚無標準的治療方案。最新報道1例原發性肝黏液表皮樣癌合并CRTC1-MAML2融合的患者行手術治療聯合放、化療，術后隨訪10年仍存活，對原發性肝黏液表皮樣癌的治療提供了新思路[12]。

綜上，原發性肝臟黏液表皮樣癌是一種極其罕見的肝臟惡性腫瘤，因其特殊的發病部位及病理學特征，穿刺活檢及免疫組化有助于其準確診斷。肝黏液表皮樣癌與肝囊腫密切相關，但其病因和發病機制、與肝囊腫的相互作用等尚需進一步研究。對于肝臟不典型占位性病變合并肝囊腫，應注意原發性肝黏液表皮樣癌的可能性。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王俊杰負責撰寫初稿；陳誠負責圖片加工；吳涯昆負責修改并最終定稿。