富馬酸丙酚替諾福韋治療特殊慢性乙型肝炎的相關進展

宋玉文， 沙麗麗， 陳立震， 李夢昆， 王玉榮， 辛永寧

1 青島大學附屬青島市市立醫院 感染性疾病科， 山東 青島 266011; 2 南京醫科大學附屬青島臨床醫學院， 南京 210000

據世界衛生組織[1]估計，2019年全球慢性乙型肝炎(CHB)感染者達到2.96億。每年新增HBV感染人數約為150萬。2019年因HBV相關疾病死亡人數約為82萬，主要死亡原因為肝硬化和原發性肝癌。新生兒乙型肝炎疫苗普種計劃以及母嬰阻斷等措施的實施使新生兒HBV感染率大幅下降，但我國仍為HBV中高感染率(5%～7.99%)地區[2]，90%以上的HBV感染者是20歲以上的成年人。近年來，我國CHB發病率有上升趨勢[3-4]，其中46～60歲人群發病率最高，占34.4%。

為了延緩和減少肝硬化、原發性肝癌及其他并發癥的發生，延長CHB患者的生存時間，需要對CHB患者進行長期規范抗病毒治療。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]推薦恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)3種強效低耐藥藥物為臨床一線抗病毒治療用藥。本文就TAF在低病毒血癥(low-level viremia,LLV)、耐藥、妊娠期、 HBV相關的慢加急性肝衰竭、CHB相關肝移植患者等特殊類型CHB患者中的作用展開綜述。

1 TAF治療LLV的CHB患者

LLV在此描述為：排除依從性問題及病毒耐藥突變后，接受 ETV、TDF、TAF治療48周及以上的CHB患者采用靈敏qPCR法(最低檢測限為20 IU/mL或10 IU/mL)仍可檢測到血清HBV DNA，但<2000 IU/mL[6]。LLV的存在被認為是肝纖維化進展的獨立危險因素[7]，與更高的終末期肝病和原發性肝癌發病風險相關[8-9]。理想目標是LLV患者盡早達到病毒學應答，延緩疾病向終末期肝病和原發性肝癌進展。

Ogawa等[10]的研究中LLV患者換用TAF治療48周后，有97.1%和77.8%達到病毒學應答，平均估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平有小幅度增加，特別是對于慢性腎臟病(CKD)(eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2)患者。進一步研究[11]發現，換用TAF 96周后大部分LLV患者達到了病毒學應答[ETV、TDF和核苷(酸)類似物(NUC)聯合治療組病毒學應答率分別為97.1%、71.4%和80%]。與48周試驗結論相同，CKD患者擁有更高的eGFR改善率。另外兩項研究[12-13]發現換用TAF治療與繼續應用ETV治療相比，TAF組的患者病毒學應答率和ALT復常率均高于ETV組的患者。

對于LLV患者，由ETV換用TAF后，有較高的病毒學應答率，隨著抗病毒時間不斷延長，病毒學應答率不斷升高。因此，對于ETV治療48周后仍處于LLV狀態的患者，及時換用TAF治療效果顯著。對于應用NUC或者TDF的LLV患者，換用TAF后大部分患者達到病毒學應答，但是當前研究數據較少(表1)，今后需要更多的研究來驗證這一結論。

表1 TAF在LLV患者中的療效

2 TAF治療對其他藥物耐藥的CHB患者

隨著抗病毒治療時間的不斷延長以及低耐藥屏障藥物的廣泛應用，CHB耐藥患者逐年增加。TAF與TDF均具有高耐藥屏障，在骨腎安全性方面TAF優于TDF且目前尚沒有關于TAF耐藥的病例報道。

Byun等[14]對多種藥物(拉米夫定、ETV和/或阿德福韋酯)耐藥的CHB患者進行了研究，按1∶1隨機分配至TAF組和TDF組治療48周后發現血清HBV DNA檢測不到(<15 IU/mL)的患者比例在兩組之間沒有顯著差異(92% vs 88.5%)。TAF組顯示脊柱骨密度增加(1.84% vs 0.08%，P=0.01)，平均eGFR增加(8.2% vs 4.5%，P=0.06)。在基線指標變化方面，與TDF組相比，TAF組平均體質量(0.71 kg vs-0.37 kg，P=0.01)和總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇水平增加(P<0.001)。Grossi等[15]報告了1例具有范可尼綜合征和多種藥物耐藥史的慢性CHB患者應用TAF作為搶救治療方案。在換用TAF治療9周后患者HBV DNA降至<10 IU/mL。在2年的隨訪觀察中沒有發現腎功能的顯著變化，也沒有出現副作用及不良事件。

TAF與TDF在多重耐藥患者中均有較強的抗病毒效果，TAF擁有更好的骨骼腎臟安全性，但在抗病毒過程中需要檢測血脂及體質量的變化。

3 TAF治療妊娠期CHB患者

在我國，母嬰垂直傳播是HBV主要的傳播途徑。高病毒載量會導致母嬰阻斷成功率降低，2020年世界衛生組織“預防母嬰HBV傳播——妊娠期抗病毒預防組織”指南[16]建議高病毒載量(HBV DNA≥200 000 IU/mL)HBsAg陽性的孕婦從妊娠第28周開始需要抗病毒治療，推薦強效、低耐藥的TDF連續用藥至妊娠結束。作為TDF的升級版，越來越多的研究發現TAF應用于妊娠期CHB患者中是安全有效的。

Zeng等[17]的研究中，高病毒載量患者在妊娠28周至分娩期間接受TAF或TDF治療，所有嬰兒進行免疫預防。兩組分娩時100%的母親HBV DNA<200 000 IU/mL。在嬰兒7個月隨訪時，兩組中沒有嬰兒HBsAg陽性，母嬰傳播率為0。Li等[18]的研究中，TAF組和TDF組治療前后病毒載量和HBeAg水平顯著降低，兩組間降低程度無統計學差異。尿視黃醇結合蛋白和β2微球蛋白在TAF治療后無明顯變化(P>0.05)，而在TDF治療后顯著升高(P<0.05)，同樣母嬰傳播率為0。在抗病毒及母嬰阻斷方面，其他幾項研究[19-22]也得出相同結論(表2)。上述研究中，TAF組所有嬰兒出生時未觀察到先天性缺陷或畸形(1例胎兒因唇腭裂進行人工流產，該孕婦有被動接觸煙霧史及接觸農業化學品史，且唇腭裂的發育過程是在胚胎6～10周，而該孕婦從妊娠12周開始應用TAF，所以TAF導致這例胎兒唇腭裂可能性幾乎不成立)，沒有嬰兒在出生5 min時的Apgar評分<8，所有嬰兒生長發育均在正常范圍內。王巖教授[18]的研究還發現，TDF組患者臍帶血和母乳中均有藥物殘留，而TAF組中未檢測到藥物殘留。這為CHB患者在用藥的同時進行母乳喂養提供了有力的證據。此外，《乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南(2020)》[23]推薦高病毒載量孕婦從妊娠28～32周開始服用抗病毒藥物，大量研究表明在聯合新生兒免疫預防的基礎上，28～32周開始用藥能夠保守且有效阻斷母嬰傳播。從經濟及安全的角度出發，均不建議從24周開始服藥。

表2 妊娠期CHB患者抗病毒治療效果匯總

在妊娠期高病毒載量CHB患者中，TAF可以有效降低病毒載量，實現母嬰阻斷，不會造成嬰兒畸形及發育異常。由于妊娠期婦女骨密度下降，應用TAF可以避免更多的鈣質流失，起到骨骼保護作用。

4 TAF治療HBV相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者

Peng等[24]發現在HBV-ACLF患者中，應用TAF和ETV進行抗病毒治療，將患者又分為肝衰竭前期、早期、中期和終末期4個階段。在治療4周時發現TAF組有較低的肌酐水平(P<0.05)和較高的eGFR水平(P<0.05)，治療12周后數據表明對于肝衰竭前期的患者，TAF組擁有較低的肝移植率和病死率(0 vs 13.89%，P<0.05)。兩組對于肝衰竭早期、中期和終末期患者的肝移植率和病死率無明顯差異。另一項研究[25]將HBV-ACLF患者分為TAF組、TDF組和ETV組進行抗病毒治療。第48周時3組的存活率相似(P=0.262)，HBV DNA達到病毒學應答的比率相似，肝功能均有改善，這可能與應用保肝藥物有關。3組血清肌酐下降和eGFR升高水平沒有顯著差異，但TAF組的改變幅度更大。

HBV-ACLF合并急性腎損傷會導致病死率升高[26]。在治療HBV-ACLF過程中，對腎功能的保護十分重要。TAF對于CHB患者腎功能具有保護作用，能夠降低肌酐水平，提高eGFR水平，尤其適用于具有潛在腎損傷或者合并腎功能不全的HBV-ACLF患者。在肝衰竭前期患者中，TAF與ETV相比能夠降低病死率；在肝衰竭早期、中期和終末期患者中，TAF與ETV作用效果相當。

5 TAF治療CHB相關肝移植患者

對于終末期肝病患者，肝移植是目前唯一的治療方法。為了減少肝移植后HBV復發，移植后需要繼續應用抗病毒藥物和/或免疫球蛋白[27]。目前研究最多的是ETV或TDF聯合免疫球蛋白治療，一項系統綜述[28]顯示，ETV或TDF聯合免疫球蛋白預防肝移植后HBV復發的效果優于LAM聯合免疫球蛋白。Saab等[29]研究了肝移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白治療的患者，應用TAF或者其他NUC藥物抗病毒治療。使用TAF的患者腎功能指標隨著時間的推移沒有顯著變化；使用其他NUC藥物的患者血清肌酐平均增加0.55 mL/min(P<0.05)。兩組患者均未檢測到HBV DNA。Rashidi-Alavijeh等[30]的研究中，改為TAF治療前，全部患者腎功能異常(包括血清肌酐水平升高、eGFR下降等情況)，93%的患者同時應用免疫抑制劑，所有患者肝功能穩定。換藥1年后TAF對免疫抑制劑沒有顯著影響，肝腎功能沒有顯著改變，沒有出現HBV DNA再激活。另一項研究[31]中，在轉換TAF之前，55%的患者ALT指標異常。換用TAF治療48周后，ALT復常率達到82%，免疫抑制劑沒有顯著變化，eGFR有改善但沒有統計學意義，轉換前后均未檢測到HBV DNA。

在肝移植患者中，TAF和其他NUC藥物都可以達到預防HBV復發的作用，并不會對免疫抑制藥物產生影響。但對于合并腎功能受損的患者，TAF明顯優于其他抗病毒藥物。

6 TAF治療其他特殊類型CHB患者

由于肝源有限而且治療費用高，大部分乙型肝炎相關肝硬化合并嚴重門靜脈高壓相關并發癥的患者無法接受肝移植治療，經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)是治療乙型肝炎相關肝硬化并發癥的一種治療手段。Yao等[32]的研究中納入137例乙型肝炎相關肝硬化門靜脈高壓癥接受TIPS的患者，術后分別給予患者ETV、TAF和TDF治療24個月，3組的生存率分別是84.3%、89.6%、86.9%；TAF組的Child-Pugh評分和終末期肝病模型評分低于TDF組和ETV組(P<0.05)，eGFR高于TDF組和ETV組(P<0.05)。從治療24個月的結果來看，與TDF和ETV相比，TAF在提高肝功能儲備和eGFR方面具有顯著優勢。

在CKD患者當中，應用TAF可以得到更大的獲益。Papatheodoridis等[33]發現大多數患有腎臟和/或骨骼疾病或風險的患者中，TAF治療12～24個月后eGFR升高，血清磷酸鹽、骨密度和ALT也得到改善，TAF還能夠維持或誘導病毒學應答。在HIV/HBV合并感染的腎功能不全患者中[34]，從TDF換用TAF 1年后eGFR得到改善、尿蛋白下降，ALT異常的患者指標正常化。

7 總結

TAF具有強效抗病毒、高耐藥屏障以及保護骨腎的特點，為許多難治性、特殊性、嚴重性CHB患者提供了新的抗病毒方案。TAF的骨腎保護作用是由于藥物靶向性高、用藥劑量小，在血液中分解得到的替諾福韋濃度低，使近端腎小管損傷小[35]。目前大部分研究選擇肌酐及eGFR來衡量TAF與其他抗病毒藥物對腎臟的影響，可能會低估TAF與其他抗病毒藥物之間的差異。其對于骨骼具有保護性的特點，更加適用于妊娠期以及老年等具有骨質疏松風險的患者，TAF在老年CHB患者中的骨骼安全性需更多的研究來證明，也缺乏兒童患者中的研究。TAF能夠導致血脂及體質量升高，高血脂可以導致心腦血管疾病發生以及脂肪肝的形成，今后需要更多的研究來探索TAF與心腦血管疾病和脂肪肝的關系。由于NUC抗病毒作用機制是競爭性抑制HBV DNA復制、cccDNA無法清除以及患者自身免疫能力等因素影響，單一應用TAF抗病毒可能無法使全部患者達到病毒學應答，加之其在血脂代謝方面的不足，仍需不斷探索研究新藥以期實現世界衛生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛生威脅”目標，使更多乙型肝炎患者獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：宋玉文負責查閱文獻，撰寫文章；沙麗麗、李夢昆、王玉榮參與論文起草；陳立震參與起草、修改文章關鍵內容；辛永寧參與指導，修改撰寫文章并最后定稿。