炎癥性腸病合并肌少癥診治進展

楊格日樂 李艷梅 趙麗萍

1 內蒙古醫科大學附屬醫院消化內科，內蒙古呼和浩特市 010030； 2 呼和浩特市第一醫院消化內科

炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)是消化道的慢性復發性炎癥性疾病，近年發病率有逐年升高趨勢，主要包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis，UC)兩種類型?！凹∪鉁p少癥”(以下簡稱肌少癥)一詞由Rosenberg在1989年首次提出，用來描述與年齡相關的骨骼肌質量[1]下降。根據亞洲肌少癥工作組和歐洲老年肌少癥工作組建議，將肌少癥定義為肌肉質量降低，同時伴有肌肉力量和(或)體能低下，當三者同時存在則為嚴重肌少癥。肌少癥可繼發于伴有炎癥過程的全身性疾病，如IBD[2]。IBD患者的肌少癥被認為與黏膜炎癥、飲食限制、活動能力降低和營養不良有關，且臨床上易被忽視。本文結合國內外最新相關文獻，就近年來IBD合并肌少癥診治進展做一綜述。

1 肌少癥的診斷

肌少癥是比身體質量指數或ALB更好的定義IBD患者營養不良的指標[3]。肌少癥評估有望成為IBD患者可靠的營養評估方法，因為它與臨床預后有顯著關聯。依據歐洲肌少癥工作組(EWGSOP)及亞洲肌少癥工作組(AWGS) 推薦，目前常用以下三種成像技術評估肌肉質量:計算機斷層掃描(CT)、雙能X線吸收儀(Dualenergy X-ray absorptiometry,DXA)和生物電阻抗分析(Bioimpedentiometry，BIA)[2]。最新共識中AWGS根據亞洲人群設定肌少癥的診斷標準為：DXA測定四肢骨骼肌量(ASM)與身高平方(H2)之比：男性≤7.0kg/m2，女性≤5.4 kg/m2，或BIA測定ASM/H2男性≤7.0kg/m2，女性≤5.7kg/m2；同時男性握力(評估肌肉力量)<26kg，女性握力<18kg診斷為少肌癥[2]。當滿足上述兩項的同時合并步速(評估軀體功能)≤0.8m/s，則診斷為重癥肌少癥。CT可測量第三腰椎(L3)水平的骨骼肌橫截面積(cm2)在受試者身高標準化后計算骨骼肌指數(SMI)，用于診斷肌少癥。有國際肌少癥共識提出將男性 SMI<55cm2/m2，女性 SMI<39cm2/m2定為確診肌少癥的標準[4]。然而國外的一項綜述中提到，診斷標準由于地區、人種等因素存在相當大的異質性。Zhang等[5]應用了專門為亞洲人群確定的肌少癥新臨界值，將肌少癥定義為男性SMI<49.9cm2/m2，女性SMI<28.7cm2/m2。Kong等[6]報道了中國北方第一個大樣本、多中心關于L3-SMI正常值標準的研究，使用第5百分位數和低于平均值兩個標準差這兩種方法得到肌少癥診斷的參考值，男性SMI<40.2和37.9cm2/m2，女性SMI<31.6和28.6cm2/m2。由于截斷值的不同，IBD患者肌少癥患病率在26%～60%之間，根據多因素分析，肌少癥仍是IBD患者臨床預后、疾病活動度及手術預測、術后并發癥的評估指標。對于肌肉功能的評估，主要包括握力測定、日常步速評估法及簡易機體狀況量表(SPPB)。SPPB是包括串聯站立測試、步行測試、5次坐立實驗，每項評定記分0～4分，低于1分提示肌肉功能下降[2]。

與其他用于營養評估的工具相比，如主觀總體評估和2002年營養風險篩查(NRS-2002)，這些工具依賴于需要主觀解釋的變量，SMI是一個客觀的營養不良標記，從而最大限度地減少觀察者之間的差異。我們需要進一步的大型研究或數據集的整合，以確定IBD患者的年齡、性別和BMI定義的SMI臨界值，以定義肌少癥。這種方法的建立將有助于標準化未來有關IBD和肌少癥的研究，同時利于更廣泛的營養干預研究，使更多患者從中受益。然而，除了傳統的身體成分分析方法之外，應該探索更準確、更實用和更具成本效益的方法(如超聲)來評估IBD人群中的肌減少癥。

2 肌少癥對IBD患者臨床結局的影響

肌少癥嚴重影響IBD患者的預后及疾病活動度。肌少癥與IBD患者的疾病活動性高和臨床預后差顯著相關。多變量分析顯示，肌少癥是UC患者Mayo評分高的獨立預測因素(P=0.007)[5]。與非合并肌少癥的IBD患者相比，肌少癥患者的主要并發癥發生率(Clavien-Dindo分級≥Ⅲa)顯著較高[7]。在Kaplane Meier生存曲線中，UC合并肌少癥患者需要結腸切除術的可能性很高。

Ge等[8]研究表明，肌少癥是IBD患者住院和(或)隨訪期間進行結腸切除術的獨立危險因素。肌少癥而非BMI與ASUC的臨床結果相關，并在預測是否需要結腸切除術中發揮重要作用，并且肌少癥是發生術后并發癥和延長住院時間的預測因素。Matthew Berger等[9]報道經性別和BMI調整后，經CT掃描診斷的肌少癥是IBD術后30d出現感染并發癥的獨立危險因素。由于營養不良及吸收障礙等原因，IBD患者術后發生手術并發癥的風險很高，建議患者在術前進行營養評估。Sun等[10]也報道，應用肌少癥是BMI正常(18.5～25)患者長期生存的獨立預測因子，推薦肌少癥作為營養風險篩查的指標。

3 IBD合并肌少癥的治療

肌少癥是IBD患者預后不良的獨立危險因素之一，早期干預及時治療對于改善肌肉質量，降低IBD疾病活動度，提高患者生活質量方面起到一定幫助。根據目前指南共識及最新研究報道，可從以下幾方面對患者進行干預治療。

3.1 營養治療 由于IBD患者長期的慢性炎癥狀態，導致機體處于負氮平衡，血清白蛋白水平降低，營養狀況較差，在合并肌少癥患者的營養治療中，補充蛋白質尤為重要。Tieland 等[11]發現，補充蛋白質可顯著增加肌肉質量、增強肌力、改善肌肉萎縮。Traylor 等[12]報道蛋白質的攝入量與肌肉蛋白的質量呈正相關，適量攝入蛋白質可以刺激肌肉合成。Zhang等[5]報道術前接受腸內營養患者較未接受腸內營養者可明顯降低術后并發癥發生率(6.5%VS 28.6%,P=0.045)。有研究發現某些特殊氨基酸，如亮氨酸、α-亞油酸、β-羥基-β-甲基丁酸、ω-3 多不飽和脂肪酸等對肌肉合成代謝有重要作用。亮氨酸的代謝產物羥基丁酸甲酯可激活 mTOR通路并刺激生長激素/IGF1 軸發揮合成作用，并減少泛素蛋白酶體的表達 ，從而增加肌肉蛋白質的合成[13]。Tessier等[14]發現 ω-3 多不飽和脂肪酸可減輕全身炎癥，在合成代謝刺激(如進食和體育鍛煉) 中提高肌肉蛋白合成速率，改善肌肉質量。但目前缺乏在IBD合并肌少癥患者中的臨床報道。

3.2 抗阻運動 抗阻運動是肌少癥患者運動治療的主要手段，有助于提高肌肉質量和肌肉功能，但針對IBD合并肌少癥患者運動干預對病情的影響尚未明確。不過已有大量研究證明了運動干預對IBD患者的安全性和有效性。Holik等[15]發現運動可降低IBD患者疾病活動程度和住院率。Legeret 等[16]報道，單次運動后，IBD 患者炎癥反應加重，但進行長期運動干預，患者ESR及CRP均出現明顯下降。但這些研究通常是在病情較輕或處于緩解期的IBD患者中進行的。且由于IBD患者實際情況受限，運動可能加重癥狀，因此需要更多評估以確定IBD患者的運動干預的方式、方法。

3.3 生物制劑 有研究表明生物制劑包括抗TNF-α(如英夫利西單抗)、抗白細胞介素、抗整合素和JAK抑制劑等藥物，可阻斷對骨骼肌組織的分解代謝作用，從而起到改善肌肉減少的作用[17]。Subramaniam等[18]的研究表明，在活動性CD中，英夫利西單抗治療可以逆轉IBD相關的骨骼肌減少，在6個月的治療后骨骼肌體積和最大等速力量都有顯著改善，IL-6顯著降低。這些突顯了NF-κB信號通路在肌肉損傷發展中的關鍵作用。同樣，Csontos等[19]在使用英夫利西單抗或阿達木單抗3個月后，觀察到BMI和肌肉參數(即無脂肪質量指數)的改善，表明抗TNF-α治療對IBD患者的營養狀況和身體組成起到有益的作用。還應該注意的是，生物制劑如抗TNF-α、抗α4β7整合素抗體和JAK抑制劑可以提高中到重度UC的黏膜愈合率，有助于改善肌肉減少。Zhang等[5]在UC隊列中也證實了生物制劑治療后肌少癥的改善，Mayo評分≥ 3的患者在接受藥物治療后，肌少癥的發病率較低。隨著疾病活動度的惡化，肌少癥的發病率增加，以及IBD治療后肌少癥的可逆性，突出了腸腔內炎癥和肌肉健康之間的綜合關系。然而，關于生物制劑在預防IBD患者肌肉萎縮方面潛在作用的研究很少，尚缺乏足夠臨床證據的支持。

3.4 益生菌 腸肌軸是IBD中肌少癥管理的一個非常有前景的研究領域。腸道菌群的調節可能對肌少癥的發生有顯著影響。并且益生菌有顯著的抗炎作用，可以通過促進合成代謝增加肌肉質量。Varian等[20]研究表明，在小鼠癌癥模型中使用羅伊氏乳桿菌可以通過上調轉錄因子Forkhead Box N1(FOXN1)的表達來抑制肌少癥的發展并增加肌肉重量和纖維大小。Munukka等[21]發現補充益生菌可增加肌肉質量，這與增強線粒體呼吸、改善胰島素敏感性、改變腸道微生物群組成有關。關于腸道菌群干預對肌肉質量和功能參數的影響，現有的研究大多是在動物模型上進行的。很少有數據探討腸道菌群對人類骨骼肌結果的影響，并且在 IBD 患者中的作用尚不明確。有待進一步研究IBD合并肌少癥的腸道菌群調節方面的靶向治療或補充療法。將腸道微生物群與肌少癥聯系起來的臨床應用為未來治療此類疾病提供了新的方向。

3.5 維生素D 維生素D可以通過細胞內核受體和非核受體刺激骨骼肌細胞生長和功能。長期維生素D 水平降低主要引起Ⅱ型肌肉纖維萎縮，肌肉強度下降[22]。Shanmugalingam等[23]發現補充維生素D可增加循環中的IGF-1，維生素D通過 IGF-1 途徑調節肌肉重塑是用于治療肌少癥的機制之一。鑒于其在分子基礎上對肌肉代謝的作用，補充維生素D有望改善CD患者的肌少癥。有研究報道了補充維生素D對IBD患者的益處，但對于維生素D對肌肉質量和功能的影響方面研究較少。有報道稱兒童IBD患者補充維生素D可改善骨密度和肌肉力量，但缺乏成人IBD患者的數據。

綜上所述，在IBD人群中肌少癥發生率較高，且明顯影響患者預后，降低患者生活質量，明顯增加術后并發癥風險。故在 IBD 患者的日常管理中應加入肌肉功能和營養狀況的評估，并將肌少癥的治療納入IBD綜合治療的一部分。目前人們對肌少癥的認識已經有了逐步的提升，但針對IBD合并肌少癥研究較少。在診斷方面，由于年齡、性別、體重和地區種族差異，對于肌少癥診斷的截斷值仍需要大樣本多中心數據進行研究，還可以篩選更多無創經濟方法，例如超聲等。針對IBD合并肌少癥的生物學途徑和相關機制尚待進一步研究，以期能尋找到新的治療靶點，為進一步改善治療策略提供線索，使更多的IBD患者從中受益。