慢性鼻竇炎伴鼻息肉的臨床治療進(jìn)展

陳影影 楊花榮 吳云姣

延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西省延安市 716000

慢性鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)是耳鼻喉科常見的一種慢性化膿性炎癥，其發(fā)病部位在鼻腔和鼻竇。臨床癥狀為鼻塞、流膿涕、頭面部壓痛、嗅覺減退等，持續(xù)時(shí)間超過12周。目前發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，常被認(rèn)為與鼻竇上皮細(xì)胞屏障缺陷、致病菌和定植菌暴露增加以及宿主免疫系統(tǒng)失調(diào)等因素有關(guān)，臨床上CRSwNP常常在治療不徹底的情況下易復(fù)發(fā)，個(gè)別患者在根治的情況下仍然復(fù)發(fā)，加重了患者就醫(yī)次數(shù)和延長了病程，甚者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的顱底及眶內(nèi)炎癥性并發(fā)癥，可能危及生命安全，無論在經(jīng)濟(jì)還是心理上都給患者帶來了一定的負(fù)擔(dān)。因此CRSwNP的治療也逐漸受到了越來越廣泛的研究，現(xiàn)階段主要為藥物治療、中醫(yī)治療、外科手術(shù)、生物制劑治療等治療方式。

1 藥物治療

鼻內(nèi)鏡手術(shù)已成為CRSwNP的首要治療方式，但單純手術(shù)治療常常具有許多術(shù)后并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，導(dǎo)致術(shù)后的復(fù)發(fā)率增高，因此常需要術(shù)前1～2周及術(shù)后3～6個(gè)月內(nèi)輔以抗生素、激素、黏液促排劑等藥物治療，以此來提高預(yù)后，降低疾病遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率。

1.1 抗生素 臨床上抗生素主要起抗炎的作用，無論是單純保守藥物治療還是在鼻內(nèi)鏡手術(shù)前后，均需要使用抗生素，這對(duì)患者的臨床癥狀和預(yù)后都有所提高。目前臨床上常用有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其中小劑量克拉霉素和小劑量羅紅霉素被證實(shí)能夠有效提高CRSwNP的治療效果，邱勛財(cái)[1]對(duì)功能性鼻內(nèi)鏡術(shù)后患者分組給予口服小劑量克拉霉素和單純手術(shù)組，得出結(jié)論小劑量克拉霉素組有效率高，術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率降低。徐億民[2]用小劑量羅紅霉素治療CRSwNP，證實(shí)論小劑量羅紅霉素能有效改善患者的臨床癥狀，提高治療效果。

1.2 激素 糖皮質(zhì)激素是臨床上治療CRSwNP的一線藥物，起抗炎和抗水腫的作用，能夠明顯縮小鼻息肉的體積，為手術(shù)的順利進(jìn)行以及術(shù)后的預(yù)后打下良好的基礎(chǔ)，研究表明[3]，皮質(zhì)類固醇(包括全身性皮質(zhì)類固醇和鼻用皮質(zhì)類固醇)比其他激素藥物的作用更明顯、更強(qiáng)。臨床上常用鼻用皮質(zhì)類固醇，即鼻部激素噴霧劑，如曲安奈德鼻噴劑、丙酸氟替卡松鼻噴劑、糠酸莫米松鼻噴劑等，局部噴鼻相對(duì)安全，可減少全身不良反應(yīng)，當(dāng)存在大量息肉時(shí)，堵塞竇腔，局部應(yīng)用激素難以充分進(jìn)入鼻竇，常選擇口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合局部激素噴霧治療。蔣守喆等[4]通過給予鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者鼻用糖皮質(zhì)激素，證明鼻用激素噴霧能有效改善臨床癥狀，提高預(yù)后，減少復(fù)發(fā)率。侯森[5]給患者口服甲基強(qiáng)的松龍，顯著改善了鼻內(nèi)鏡術(shù)后鼻腔功能和黏膜重塑。

1.3 黏液促排劑 CRSwNP患者常伴有大量分泌物，且分泌物比較濃稠，不易引流。黏液促排劑可以稀釋鼻腔和鼻竇的分泌物，促進(jìn)分泌物的排泄，有助于緩解竇口的阻塞，改善鼻腔和鼻竇的生理功能。嚴(yán)華等[6]在手術(shù)前后使用桉檸蒎腸溶膠囊，可以明顯促進(jìn)鼻腔分泌物的排泄，有效地提高治療效果，并降低鼻息肉的復(fù)發(fā)率。

2 中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為，肺、脾、 腎三臟器主水代謝，三者失調(diào)均可導(dǎo)致鼻水化失調(diào)，引起鼻分泌物增多和黏膜腫脹，進(jìn)一步加重病情，影響術(shù)后的恢復(fù)。中醫(yī)將鼻息肉進(jìn)行了辨證分型，分為濕熱蘊(yùn)結(jié)型及脾虛濕困型兩大類，不同的分型治療的方式不同，前者清化濕熱、散結(jié)通竅，后者益氣健脾、利濕通竅。劉元獻(xiàn)等[7]證實(shí)了中醫(yī)辨證論治聯(lián)合鼻噴激素與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段療效相當(dāng)。張維群[8]對(duì)脾氣虛弱型慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉鼻內(nèi)鏡術(shù)后患者予參苓白術(shù)散益氣健脾治療,不僅臨床癥狀改善明顯,并且對(duì)術(shù)腔黏膜的恢復(fù)有促愈作用。

3 鼻腔沖洗

在CRSwNP的患者中，長期炎癥刺激、黏膜水腫和充血容易形成息肉和黏稠性分泌物。如果分泌物不能及時(shí)清除，可能會(huì)反復(fù)阻塞鼻竇鼻腔，難以排出，并且在鼻內(nèi)鏡手術(shù)后，鼻黏膜受到了一定程度的損傷，自潔能力被削弱，破損的黏膜細(xì)胞大量積累導(dǎo)致局部細(xì)菌繁殖、纖維組織的過度增殖，通常伴有急性呼吸道反應(yīng)和鼻咽黏膜反應(yīng)，在過度用力的情況下，例如打噴嚏或咳嗽，會(huì)增加術(shù)區(qū)出血的風(fēng)險(xiǎn)。鼻腔沖洗的作用就是借助外力及時(shí)排出難以自行排出的分泌物以及局部堆積的破損細(xì)胞，有研究[9]證明鼻內(nèi)鏡術(shù)后進(jìn)行鼻腔沖洗可以顯著減少CRSwNP患者術(shù)后出血，改善鼻腔粘連，有利于術(shù)后恢復(fù)。

4 手術(shù)治療

手術(shù)是目前臨床上治療CRSwNP的主要治療手段,也是近年來首要的治療方式，因?yàn)楸窍⑷庖约昂喜⒌慕馄十惓Ｓ绊懙奖歉]的通暢引流，會(huì)引起嗅覺障礙、鼻塞、膿涕、頭痛等臨床癥狀,因此需要解除機(jī)械梗阻，通暢引流，才能從根本上解決問題。傳統(tǒng)開放根治術(shù)難以實(shí)現(xiàn)精細(xì)的操作，多需將大部分切除中鼻甲和大范圍刮除竇腔內(nèi)的黏膜，嚴(yán)重破壞了鼻腔鼻竇的正常結(jié)構(gòu)及生理功能，導(dǎo)致治療效果差、創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多、恢復(fù)慢、易復(fù)發(fā)，現(xiàn)已被功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)取代。隨著現(xiàn)代微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，鼻內(nèi)鏡手術(shù)在CRSwNP的治療中成了首要治療方法，陳平[10]的研究證明功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)較傳統(tǒng)手術(shù)可以有效減少手術(shù)過程中的失血量，并促進(jìn)術(shù)后鼻腔黏膜的恢復(fù)和預(yù)后。在功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)中，對(duì)中鼻甲的處理有不同的看法，既往多采用中鼻甲部分切除術(shù)，認(rèn)為中鼻甲部分切除更有利于竇口的引流，但有研究[11]證明，保持中鼻甲的基本形態(tài)，減少對(duì)鼻腔正常組織黏膜的損傷，治療效果更好，鼻腔功能恢復(fù)快。對(duì)于一些復(fù)雜的CRSwNP，如CRSwNP伴過敏性鼻炎和哮喘，還有研究[12-13]在鼻內(nèi)鏡手術(shù)基礎(chǔ)上再行神經(jīng)斷開術(shù)來提高患者的滿意度。

5 生物制劑治療

CRSwNP是一類高度異質(zhì)性的疾病實(shí)體，其在免疫病理機(jī)制、病理轉(zhuǎn)歸和疾病預(yù)后上存在差異，在免疫表型上分為兩類：第一種以Th2細(xì)胞反應(yīng)、嗜酸粒細(xì)胞浸潤為特征；第二種以Th1/Th17細(xì)胞反應(yīng)及非嗜酸粒細(xì)胞浸潤為特征。據(jù)國外研究[14]，85% 的CRSwNP 特征是2型(Th2)炎癥反應(yīng)，伴有明顯的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，并且存在高水平的Th2細(xì)胞因子，包括 IL-4、IL-5、IL-13、IgE、Eos等，因此針對(duì)IL-4、IL-5 和 IL-13 以及 IgE受體的單克隆抗體成了CRSwNP創(chuàng)新治療方法的靶點(diǎn)，其作用為通過阻斷炎癥因子的活性來達(dá)到治療的目的。

針對(duì)CRSwNP中IL-4、IL-13、IgE和IL-5 的單克隆抗體中，其中Dupilumab是目前唯一獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于治療CRSwNP的生物制劑，作用于IL-4與 IL-13相同的α亞基，抑制IL-4 與IL-13的表達(dá)，減少局部IgE合成及2型炎癥反應(yīng)細(xì)胞的聚集[15]，兩項(xiàng)3期研究納入了724名難治性CRSwNP 患者，評(píng)估了Dupilumab皮下注射療效，每2周或4周1次，持續(xù)24周或52周，兩項(xiàng)研究均觀察到，與安慰劑相比，實(shí)驗(yàn)組鼻息肉的大小和鼻塞評(píng)分顯著改善，全身性皮質(zhì)類固醇需要量減少了76%。Mepolizumab和Omalizumab也可能將會(huì)被批準(zhǔn)用于CRSwNP，這是基于他們有希望的3期試驗(yàn)結(jié)果[16]。Mepolizumab已經(jīng)完成了3期試驗(yàn)，受試者被隨機(jī)分配到Mepolizumab皮下注射與安慰劑，早期結(jié)果顯示，Mepolizumab治療組的鼻息肉大小和鼻塞視覺模擬評(píng)分與安慰劑組相比有著顯著差異[17]。Omalizumab已經(jīng)完成了2項(xiàng)3期試驗(yàn)，受試者被隨機(jī)分配到皮下注射Omalizumab與安慰劑組，結(jié)果顯示與安慰劑相比，Omalizumab組的臨床癥狀及生活質(zhì)量均顯著改善[18]。Benralizumab是一種單克隆抗IL-5Rα抗體，現(xiàn)在可用于治療嚴(yán)重的嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，目前正在CRSwNP的2項(xiàng)3期試驗(yàn)中進(jìn)行研究[16]。

基于已經(jīng)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，生物制劑具有良好的安全性,但在評(píng)估Dupilumab治療鼻息肉疾病的3期研究中，少數(shù)接受Dupilumab的受試者出現(xiàn)結(jié)膜炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多、停藥會(huì)導(dǎo)致癥狀惡化等情況[19]。強(qiáng)調(diào)生物制劑不是改善疾病的藥物或治愈藥物，可能還需要繼續(xù)使用，目前尚不清楚在CRSwNP中維持益處的長期功效。故關(guān)于生物制劑長期應(yīng)用中可能存在的安全性問題仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

確定哪些患者將成為從生物制劑中受益的一部分，了解與復(fù)發(fā)性疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素非常重要。在一項(xiàng)包括45名接受鼻竇手術(shù)的CRSwNP患者的研究中[15]，二次手術(shù)的總體率約為19%。與二次手術(shù)相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括既往息肉切除術(shù)、阿司匹林加重的呼吸系統(tǒng)疾病 (AERD)、變應(yīng)性真菌性鼻—鼻竇炎和哮喘，因此這些患者可能是生物治療的良好候選者。此外，對(duì)于息肉量大者，需要全身用皮質(zhì)醇激素，一旦停藥，獲益不會(huì)持續(xù)，并且有明顯的不良反應(yīng)的患者，想要避免手術(shù)或不符合手術(shù)條件的患者，生物制劑的出現(xiàn)也無疑給他們帶來了更多的治療選擇。美國國立衛(wèi)生研究院贊助的研討會(huì)和歐洲過敏和氣道疾病研究與教育論壇[20]為患者選擇生物制劑提供了指導(dǎo)。對(duì)沒有手術(shù)史的患者，則應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的4項(xiàng)(如果有手術(shù)史，則滿足3項(xiàng))：T2炎癥的證據(jù)；過去1年中2個(gè)或更多療程的皮質(zhì)類固醇；生活質(zhì)量顯著受損；顯著的嗅覺喪失；診斷為合并哮喘。雖然這些指南僅基于專家的意見，但這些標(biāo)準(zhǔn)有助于醫(yī)生討論生物制劑對(duì)個(gè)體患者的效用，但最終決定生物治療是否適合患者，醫(yī)生應(yīng)與患者進(jìn)行共同的決策對(duì)話，結(jié)合患者自身的疾病情況、治療目標(biāo)以及經(jīng)濟(jì)能力。

6 小結(jié)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)展，對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的掌握以及對(duì)不同臨床類型的理解都有所提高，在CRSwNP治療過程中，必須根據(jù)患者自身情況制定具體的治療方案，個(gè)性化選擇適當(dāng)?shù)闹委煵拍苋〉糜行У男Ч壳芭R床上首選鼻內(nèi)鏡手術(shù)及藥物聯(lián)合治療。生物制劑作為一種新型治療方式，特別是生物制劑Dupilumab，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療CRSwNP，無疑是給難治性CRSwNP患者帶來了更多的選擇。雖然目前醫(yī)學(xué)研究在靶向生物治療的開發(fā)方面取得了令人鼓舞的進(jìn)展，但由于尚缺乏指導(dǎo)治療選擇的明確證據(jù)，其應(yīng)用仍需要考慮多種因素，如疾病嚴(yán)重程度、藥物或手術(shù)治療的息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、患者的目標(biāo)、安全性和成本效益等，但相信隨著生物制劑的不斷發(fā)展，未來生物制劑治療將會(huì)受益于更多的CRSwNP患者。