脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的 關(guān)系及研究進(jìn)展

郝晨香，馬德成

（昆山市康復(fù)醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 蘇州 215300）

動脈粥樣硬化是動脈硬化血管病中最為常見的一種類型，是指脂質(zhì)沉積所引發(fā)的血管炎癥性病變。受心肌缺血的影響，致使患者動脈血管的管壁表面出現(xiàn)了較多呈現(xiàn)凸起的斑塊，斑塊內(nèi)部堆積了較多的壞死組織與脂質(zhì)，形態(tài)如粥一樣，而這種粥樣物質(zhì)長期存在，會使動脈出現(xiàn)管腔變硬和狹窄等現(xiàn)象，同時還會使血管的管壁失去彈性并出現(xiàn)增厚的情況，最終變成動脈粥樣硬化[1-2]。動脈粥樣硬化疾病的出現(xiàn)，與脂肪代謝紊亂、神經(jīng)血管功能失調(diào)等有一定的關(guān)系，有可能會引起血栓、供血障礙、出血等多種心腦血管疾病[3]。有研究顯示，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）是巨噬細(xì)胞合成并分泌的一種炎癥反應(yīng)物，可作為預(yù)測、診斷動脈粥樣硬化的準(zhǔn)確指標(biāo)[4]。因此現(xiàn)就Lp-PLA2的生物特性、動脈粥樣硬化形成的影響因素、 Lp-PLA2與動脈粥樣硬化的關(guān)系、Lp-PLA2在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病中的臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療動脈粥樣硬化提供理論指導(dǎo)。

1 Lp-PLA2的生物學(xué)特性

Lp-PLA2又被稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），其屬于磷脂超家族的一員，主要由成熟的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、肥大細(xì)胞等合成與分泌，受炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)，Lp-PLA2在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中可以形成不穩(wěn)定斑塊，且在易損斑塊纖維帽的巨噬細(xì)胞中強(qiáng)表達(dá)[5-6]。人體循環(huán)中的Lp-PLA2以與脂蛋白顆粒結(jié)合的形式存在，其中20%與高密度脂蛋白（HDL）、極低密度脂蛋白結(jié)合，80%與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，能夠監(jiān)控、預(yù)測心血管疾病的發(fā)生[7]。目前臨床對于Lp-PLA2的生物學(xué)特性存在一定爭議，初步研究顯示，Lp-PLA2能水解氧化低密度脂蛋白（oxLDL），使動脈粥樣硬化部位產(chǎn)生大量游離的氧化型非酯化脂肪酸（OxNEFAs）與溶血磷脂酰膽堿（LysoPC）等水解產(chǎn)物，造成內(nèi)皮功能障礙，誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分 子1（VCAM-1）、血小板源性生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）生長，從而加劇炎癥反應(yīng)[8]。

2 動脈粥樣硬化形成的影響因素

動脈粥樣硬化作為心血管疾病與外周血管疾病的共同病理基礎(chǔ)，不但會引發(fā)動脈血管自身病理變化，還是造成冠心病、心力衰竭等疾病的重要誘因，嚴(yán)重影響患者生命健康，因此早期了解影響動脈粥樣硬化形成的危險因素至關(guān)重要。動脈粥樣硬化是多因素共同作用所引起的，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未明確，多認(rèn)為其與抽煙、肥胖、高血脂、高血壓等因素相關(guān)[9]。①抽煙。有報道顯示，抽煙是引起動脈粥樣硬化的原因之一，香煙中含有一氧化碳、尼古丁等物質(zhì)，會對動脈內(nèi)壁造成損傷，且當(dāng)動脈內(nèi)壁受傷之后，會致使膽固醇無法順利通過，同時還會造成血小板的聚集，從而形成脂肪斑塊，進(jìn)而演變成動脈粥樣硬化[10]。②肥胖。肥胖是引起動脈粥樣硬化的重要外在因素，肥胖患者易合并代謝綜合征，表現(xiàn)為高血壓、高血脂及糖尿病等，引發(fā)代謝異常相關(guān)疾病，而這些疾病都是引起動脈粥樣硬化的關(guān)鍵原因[11]；此外，如果身體過于肥胖，心臟負(fù)荷將會加重，致使患者血脂水平異常，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化的風(fēng)險增大[12]。③高脂血癥。相關(guān)研究表明，高脂血癥患者血液中的脂肪含量會明顯增加，而且也會沉積在血管內(nèi)壁，并且形成斑塊，造成動脈粥樣硬化，斑塊沉積越來越多、越來越大，就會逐漸突破動脈內(nèi)膜造成動脈管腔狹窄，動脈內(nèi)膜縮窄會導(dǎo)致動脈血流減少，因而在冠狀動脈引起心肌梗塞和心絞痛等心血管疾病[13-14]。④高血壓。當(dāng)患者體內(nèi)血壓升高時，血管中的內(nèi)皮細(xì)胞會出現(xiàn)損傷，導(dǎo)致脂肪和單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)膜，影響血管壁功能并加速脂質(zhì)沉積，促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成；此外，血液中的血小板聚集也有助于動脈硬化的形成[15]。

3 Lp-PLA2與動脈粥樣硬化的關(guān)系

3.1 Lp-PLA2致動脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制Lp-PLA2屬于近年來臨床新研究發(fā)現(xiàn)與動脈粥樣硬化具有較大關(guān)系的一種炎癥因子，其可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生[16]。 Lp-PLA2促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生的相關(guān)作用機(jī)制包括：①Lp-PLA2可產(chǎn)生氧化脂肪酸（OxFA）、LysoPC等促炎介質(zhì)，其可上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-l（MCP-1）、VCAM-1及細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）等細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)血源性炎癥細(xì)胞向病灶的聚集，釋放大量花生四烯酸，促使炎癥反應(yīng)發(fā)生，使血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥細(xì)胞因子水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，同時增加細(xì)胞的通透性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，誘發(fā)動脈粥樣硬化[17-18]。②Lp-PLA2可通過活化胰腺煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，致使活性氧依賴性細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）磷酸化；上調(diào)生長因子基因表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生[19-20]。李珊珊等[21]在報道中指出，PLA2G7基因外發(fā)現(xiàn)的A379V基因多態(tài)性，可能會影響Lp-PLA2表達(dá)及機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，而血清Lp-PLA2水平不僅在頸動脈斑塊形成中發(fā)揮作用，而且是導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生與進(jìn)展的獨立危險因素。

3.3 Lp-PLA2抗動脈粥樣硬化的機(jī)制有研究表明， Lp-PLA2在促進(jìn)動脈粥樣硬化的同時，還可能發(fā)揮著抗動脈粥樣硬化的作用[22]。在生理狀態(tài)下，Lp-PLA2通過激活血小板活化因子（PAF）、類似PAF的脂質(zhì)介質(zhì)，水解oxLDL顆粒中的超氧化物，以此來發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，水解氧化磷脂的Lp-PLA2，可減少高度oxLDL的產(chǎn)生，從而增加低度oxLDL含量，因此Lp-PLA2可能成為直接抗動脈粥樣硬化治療的潛在方案[23-24]。在早期HEERY等[25]研究中已證實，LDL中氧化磷脂的形成可刺激Lp-PLA2的活性，而Lp-PLA2水解存在于LDL中的脂質(zhì)在抗動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。Lp-PLA2具有抗動脈粥樣硬化與致動脈粥樣硬化的雙重作用，但目前主要以哪種作用為主，臨床尚未明確。

4 Lp-PLA2在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病中的應(yīng)用價值

4.1 Lp-PLA2在冠心病中的應(yīng)用價值冠心病是動脈粥樣硬化導(dǎo)致的常見疾病，主要是指冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，其發(fā)病的根本原因在于冠狀動脈內(nèi)膜損傷，類似于粥樣的脂質(zhì)物質(zhì)在管腔內(nèi)積聚形成粥樣斑塊，結(jié)合纖維組織增生、鈣質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致斑塊鈣化，血管狹窄[26]。相關(guān)研究顯示，炎癥反應(yīng)也參與了動脈粥樣硬化與冠心病的發(fā)生與發(fā)展[27]。莊德榮等[28]研究通過納入行冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲檢查的106例冠心病患者，對其Lp-PLA2水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，Lp-PLA2與冠心病患者冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊具有較高的相關(guān)性，可作為評估冠狀動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性的參考指標(biāo)。王亞君等[29]研究結(jié)果也顯示，Lp-PLA2水平升高是影響冠狀動脈粥樣硬化病變程度惡化的危險因素之一。斑塊的出現(xiàn)是冠心病的發(fā)病基礎(chǔ)，斑塊中含有肥大細(xì)胞、中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等均可釋放Lp-PLA2，而Lp-PLA2可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，其濃度升高可使冠狀動脈血管內(nèi)皮功能異常，促進(jìn)動脈粥樣硬化，因此檢測Lp-PLA2對冠心病早期評估具有積極意義。

4.2 Lp-PLA2在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用價值急性冠脈綜合征發(fā)病機(jī)制主要是動脈粥樣硬化板塊破裂，繼發(fā)血栓，導(dǎo)致急性心肌供血減少，是冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展的臨床表現(xiàn)。急性冠脈綜合征多由活性氧自由基（ROS）、炎癥等因素誘發(fā)，其中炎癥反應(yīng)可貫穿于疾病發(fā)生、發(fā)展的整個過程中，與炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度、炎癥因子在斑塊中的表達(dá)等均有關(guān)[30]。Lp-PLA2是一種不依賴于鈣存在的磷脂酶A2，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。黃丹等[31]研究通過對比急性冠狀動脈綜合征患者與健康者機(jī)體內(nèi) Lp-PLA2水平發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2在急性冠狀動脈綜合征患者中水平升高，表明Lp-PLA2水平升高與動脈粥樣斑塊形成、心肌缺血性損傷等事件有關(guān)，Lp-PLA2可作為急性冠狀動脈綜合征預(yù)測及輔助診斷較為敏感的生物標(biāo)志物。

4.3 Lp-PLA2在心力衰竭中的應(yīng)用價值董曉蕾等[32]報道顯示，心力衰竭患者發(fā)病時，異常分泌的Lp-PLA2會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，損傷動脈管壁內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管痙攣，分泌大量兒茶酚胺，加重心肌重構(gòu)，成為心力衰竭患者疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的獨立預(yù)測因子。章蓓蓓等[33]研究通過對比150例慢性心力衰竭患者和150例健康者的 Lp-PLA2水平發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2水平與心力衰竭患者死亡率密切相關(guān)，能夠作為預(yù)測心力衰竭患者死亡的獨立危險因素。徐娟娟等[34]對112例慢性心力衰竭患者（研究組）和60例健康者（對照組）的Lp-PLA2水平進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，與對照組比，研究組患者Lp-PLA2水平升高，同時Lp-PLA2水平與左心房內(nèi)徑（LAD）、右心室內(nèi)徑（RVD）、左心舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）呈現(xiàn)出正相關(guān)的趨勢，與左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室短軸縮短率（LVFS）呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)趨勢，表明隨著慢性心力衰竭患者心功能的惡化，血清Lp-PLA2水平升高，并與LVEF、LVEDD、RVD、LAD、LVFS有較強(qiáng)的相關(guān)性，其可能通過影響心室重構(gòu)參與到慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程中。

4.4 Lp-PLA2在心房顫動中的應(yīng)用價值心房顫動是臨床常見的心律失常現(xiàn)象，易與心力衰竭、冠心病、血栓栓塞等合并發(fā)生，通常情況下，心房顫動患者組織中會存在炎癥細(xì)胞浸潤，而Lp-PLA2是一種血管特異性炎癥標(biāo)志物，可促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)，Lp-PLA2催化產(chǎn)生的促炎產(chǎn)物可涉及缺血性心血管疾病的各個階段，因此Lp-PLA2水平與心房顫動的發(fā)生也密切相關(guān)。崔占前等[35]研究，通過納入38例陣發(fā)性心房顫動患者（陣發(fā)性心房顫動組）、40例持續(xù)性心房顫動患者（持續(xù)性心房顫動組）、44例永久性心房顫動患者（永久性心房顫動組）及41例竇性心律患者（對照組），對比分析了所有患者Lp-PLA2水平，結(jié)果顯示，持續(xù)性心房顫動組、永久性心房顫動組患者Lp-PLA2水平均顯著高于陣發(fā)性心房顫動組、對照組，表明Lp-PLA2相關(guān)性代謝產(chǎn)物及其誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，可在心房顫動維持過程中發(fā)揮重要作用。因此，Lp-PLA2水平與心房顫動相關(guān)，是預(yù)測心房顫動的獨立危險因素。

5 小結(jié)與展望

動脈粥樣硬化是由于內(nèi)膜內(nèi)出現(xiàn)斑塊，造成的管腔狹窄，引起的供血障礙，其可引起冠心病、腦梗死、外周血管病等多種疾病的發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，形成動脈粥樣硬化的危險因素諸多，常見的有抽煙、合并高血壓、合并高血脂、肥胖等。Lp-PLA2作為一種新的血管特異性炎癥指標(biāo)，在動脈粥樣硬化患者的疾病進(jìn)展、治療效果、預(yù)后評估中起到輔助作用，可以對冠心病、急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭、心房顫動等患者血管內(nèi)部斑塊的易損性進(jìn)行預(yù)測，也可作為檢測動脈粥樣硬化的指標(biāo)。Lp-PLA2具有抗動脈粥樣硬化與致動脈粥樣硬化的雙重作用，但目前主要以哪種作用為主，臨床尚未明確，還需今后繼續(xù)深入研究其機(jī)制作用，為治療心血管疾病提供新的研究思路。