胰腺神經內分泌腫瘤臨床診療策略解析

張軒豪，孟國梁

（1.南通大學醫學院；2.南通大學藥學院，江蘇 南通 226001）

胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm, pNEN）是一種起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的胰腺腫瘤，具有較為顯著、復雜的異質性。pNEN具有發病率低、誤診誤治率高的特點，在疾病早期進行診斷治療能夠有效提高生存率[1]。現就pNEN的分類、分期、分級、診斷方法及治療策略等進行綜述。

1 pNEN的分類、分期及分級

1.1 分類pNEN根據其是否出現腫瘤激素分泌導致的相應癥狀，分為功能性pNEN和無功能性pNEN[2]。功能性pNEN會因為分泌過量的激素產生相關臨床癥狀，多數可以較早被發現，其中胰島素瘤主要為散發，可發生于胰腺的各個部位，具有典型的whipple三聯征表現：低血糖、昏迷及精神癥狀；胃泌素瘤好發于胰腺和十二指腸，具有腹痛、腹瀉、反酸等癥狀；胰高血糖素瘤常見于胰腺，具有皮膚游走性、壞死溶解性紅斑、糖尿病、貧血、消瘦等癥狀；血管活性腸肽瘤常發于胰腺，會有嚴重水瀉、低鉀血癥等癥狀，多為惡性；促腎上腺皮質激素瘤常見于胰腺，主要癥狀有向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋、血糖異常、電解質紊亂等；生長抑素瘤常見于胰腺、十二指腸、乏特氏壺腹、小腸，表現為糖尿病、膽石癥、脂肪瀉等；其中胰島素瘤、胃泌素瘤屬于常見類型，促腎上腺皮質激素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑制瘤等屬于罕見類型。無功能性pNEN常見于胰腺，臨床上無典型的特異癥狀，患者常因腫瘤壓迫或者侵犯胰腺周圍的器官而出現乏力、消瘦、腹脹、腹痛、食欲減退、黃疸、消化道梗阻或出血等癥狀，因其起病比較隱匿，發現時多數屬于腫瘤晚期。

從組織病理學角度，pNEN可以分為高分化和低分化神經內分泌腫瘤、混合性神經內分泌 - 非神經內分泌瘤；根據腫瘤遺傳學特點與患者的家族史，可將pNEN分為散發性腫瘤和遺傳相關性腫瘤[3]。

1.2 分期與分級pNEN的分期常用標準為歐洲神經內分泌腫瘤學會（ENETS）標準、美國癌癥聯合委員會（AJCC）/國際抗癌聯盟（UICC）標準，歐洲學者通常采用ENETS標準，北美學者采用AJCC/UICC標準。ENETS標準中T代表原發腫瘤，分為T1～T4；N代表區域淋巴結，分為N0、N1；M代表遠處轉移，分為M0、M1。而AJCC/UICC標準中將T2、N0、M0、T3、N0、M0歸為Ⅱ期，將T4、N0、M0、N1、M0歸為Ⅲ期。通用的分級標準為WHO在2019年發布的胰腺腫瘤分類和分級標準[4]，根據核分裂象數和Ki-67增殖指數，將pNEN分為神經內分泌瘤（neuroendocrine tumour, NET)-G1、NET-G2、NET-G3、非小細胞神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC）四級。NET-G1：分化高，分級低，核分裂象數＜2個/2 mm2且Ki-67指數＜3%；NET-G2：分化高，分級中，核分裂象數2～20個/2 mm2，Ki-67指數在3%～20%之間；NET-G3：分化高，分級高，核分裂象數＞20個/2 mm2，Ki-67指數＞20%；NEC：分化低，分級高，核分裂象數＞20個/2 mm2和Ki-67指數＞20%?；旌闲蜕窠泝确置?- 非神經內分泌瘤因其多樣性、復雜性，在分級、核分裂象數和Ki-67指數等方面多存在不確定性。

2 臨床診斷

2.1 實驗室檢查功能性pNEN常表現為激素相關性癥狀，可以通過檢測患者體內激素水平，并參考《中國胰腺神經內分泌腫瘤診療指南（2020）》[5]中的判定標準對患者進行診斷。常見的胰島素瘤疑診患者，建議進行72 h饑餓試驗，如果血糖水平≤ 3.0 mmol/L（或≤ 550 mg/L），結合胰島素水平＞3.0 mU/L、C肽濃度≥ 0.6 μg/L、胰島素原水平≥ 5 pmol/L，則可以確診。胃泌素瘤疑診患者，除胃泌素外，還需要聯合檢測胃酸，如果空腹胃泌素數值升高，并超過正常值上限的10倍，且胃液pH值≤ 2，則可以確診；如果患者合并患有難治的消化性潰瘍，就可以診斷為卓 - 艾綜合征，如果pH值＞2，空腹胃泌素升高小于10倍，基礎胃酸排量大于15 mmol/h且促胰液素試驗陽性，也可以確診。需要注意的是，應該在患者停服質子泵抑制劑（PP Ⅱ）1周后再進行該項檢測。對疑似胰高血糖素瘤患者檢測胰高血糖素，對疑似促腎上腺皮質激素瘤的患者應檢測血漿中的促腎上腺皮質激素的濃度，收集24 h的尿液，測定尿游離皮質醇，還需要監測血漿皮質醇日夜分泌節律，并進行地塞米松的抑制試驗。

在診斷無功能性pNEN時，最常被檢測的腫瘤標志物為嗜鉻顆粒蛋白A（CgA），其在50%～70%的pNEN患者血清中含量升高[6]。CgA在早期無功能性pNEN中的診斷敏感性小于50%，在轉移性無功能性pNEN中的敏感性可上升至60%～100%，因此CgA不僅可以用于協助診斷，也可以用于評估部分患者的療效與預后；神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平在部分高級別神經內分泌腫瘤患者中顯著升高，與CgA聯合檢測可以顯著提高準確率[7]。突觸素（Syn）、胰多肽（PP）、胰抑制素（pancreastatin）等也在無功能性pNEN的診斷中發揮重要作用。

2.2 影像學檢查CT與MRI對于直徑大于2 cm的腫瘤檢出率比較高，診斷敏感性可達到80%[8]。研究發現CT對pNEN的篩查特異性為83%～100%，可以作為疑似pNEN患者的首選診斷方法[9]。如果pNEN病灶的直徑較小，或者pNEN伴微小肝轉移灶，使用MRI診斷pNEN具有較高的檢出率；在顯示復雜解剖結構方面正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）更清晰明確，對于診斷進展期pNEN具有較高的靈敏度；超聲內鏡（EUS）可以在近距離下觀察到病灶，可以檢測出病灶直徑在0.2 cm以下的腫瘤，而且在EUS引導下穿刺可以明確組織學診斷，進一步獲得腫瘤病理分級[10]。

生長抑素受體顯像（SRI）和18F- 氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT是pNEN分子診斷的兩種常用方法。SRI是pNEN的特異顯像方法，主要是利用68Ga標記新一代生長抑素類似物的PET-CT。對于G1和G2級pNEN，SRI對其原發和轉移灶的診斷準確度和特異度均可達85%以上，68Ga生長抑素PET-CT可提高pNEN診斷的靈敏度。有研究顯示，68Ga-10-四乙酸 -1- 萘丙氨酸3- 奧曲肽（DOTANOC）PET/CT顯像發現31.3%的pNEN患者存在更多額外轉移灶，68Ga- 成纖維細胞激活蛋白抑制劑（FAPI）PET/CT臨床個案提示在胰腺癌原發灶、肝轉移灶與正常肝組織的最大標準化攝取值（SUVmax）顯著升高[11]。對于NET-G3與NEC級別的pNEN，通常聯合應用SRI PET-CT雙核素顯像與18F-FDG PET/CT，通過兩者之間互相補充來全面評估pNEN的惡性程度并準確分期。

2.3 病理學檢查病理學檢查是診斷pNEN最有價值的標準，建議對所有pNEN病理標本進行蘇木精-伊紅（HE）染色及其他免疫組化染色，并按照腫瘤組織的分化程度和腫瘤細胞增殖活性進行分類與分級。判斷細胞增殖活性可以采用核分裂象數和Ki-67增殖指數兩個指標，如果兩個結果不一致，則推薦采用較高分級者。有文獻報道，胰島素瘤相關蛋白1（INSM1）在pNEN的診斷中具有較高的特異性和靈敏性，其在88%的pNEN中表達，因此其也可以作為診斷pNEN的指標[12]。研究顯示，對于轉移性神經內分泌腫瘤，如果原發灶不明，想要鑒別其是否為胰腺來源，則可以觀察配對盒基因8抗原（PAX8）檢測結果是否為陽性[13]。

3 治療策略

無論是功能性還是非功能性pNEN，首選的治療方法均為手術切除，所以一般對于早期的pNEN患者建議手術治療，而對于腫瘤局部或遠處轉移的患者，則需要采用聯合外科手術、藥物治療、免疫治療、放射性核素治療等的綜合性、個體化治療策略，以抑制腫瘤增殖，提高生存質量。

3.1 手術治療

3.1.1 局限期pNEN（單個原發病灶）的手術治療對于功能性pNEN患者，若無手術禁忌證，則推薦手術治療，以改善其臨床激素綜合征，并減少相關藥物的用量。對于無功能性pNEN患者，一般由其腫瘤大小與病理學分級決定手術策略，當腫瘤最大徑＜2 cm，無異常癥狀，無淋巴結轉移證據、病理分級較低時，在與患者及其家屬的充分溝通后，可選擇保守觀察、密切隨訪?，F有相關研究表明，部分腫瘤體積較小的無功能性pNEN也存在一定的惡性風險，及時采取手術治療可以明顯改善患者的預后，因此，對于隨訪中發現腫瘤顯著增大、存在淋巴轉移或局部侵犯等證據的患者，應積極選擇手術治療，當腫瘤最大徑≥ 2 cm時，建議行標準化根治術[14]。 pNEN手術淋巴結清掃指征目前仍有爭議，淋巴結轉移通常會影響患者的預后，且有研究結果提示，在腫瘤最大徑＜2 cm的患者中，淋巴結轉移的發生率為16.7%～27.3%[15]。因此，目前仍積極推薦進行胰周或區域的淋巴結清掃，淋巴結清掃可為獲取更準確的疾病分期、評估患者預后提供幫助。

3.1.2 局部進展期pNEN的手術治療對于局部進展期的功能性pNEN患者，結合患者的年齡、身體狀況、病理學分級、轉移灶數量等因素，如無法實現R0、R1切除，則推薦進行減瘤手術。對處于局部進展期G1、G2級無功能性pNEN患者來說，如果通過手術可以切除腫瘤及受累器官或組織，則考慮對受累器官和血管切除重建，有研究顯示該方式能夠顯著改善患者預后[16]。若存在腫瘤侵犯腹腔干、肝總動脈或腸系膜上動脈并且包繞超過180°，或者腫瘤侵犯腹主動脈、手術無法進行聯合血管切除等情況，則為不可切除性pNEN。除上述幾種情況以外，腫瘤造成腸系膜上靜脈和門靜脈栓塞，并且不可以血管切除重建，也為不可切除性腫瘤，建議采取減瘤手術，盡最大可能切除局部腫瘤，并將90%以上的轉移病灶切除，后續再進行綜合性治療，以獲得更長的生存預期。

3.1.3 遠處轉移期pNEN的手術治療對于功能性的pNEN患者，即使發生了遠處轉移，手術治療原則也與上述基本相同。對于M1a型的無功能性pNEN患者，如果轉移灶局限在肝臟一側、或轉移灶發生在肝臟兩側，且原發病灶可進行根治性切除，應力爭切除原發病灶，同時推薦對轉移灶進行同期或擇期手術。對于轉移灶廣泛分布于肝臟的Ⅲ型肝轉移患者，則推薦實行肝動脈栓塞、射頻消融、化療、靶向藥物治療等綜合治療方案，以緩解癥狀，延長患者的生存期。

特殊情況下，如果患者年齡≤ 55歲，腫瘤肝臟轉移病灶負荷≤ 50%（有激素癥狀者為≤ 75%），Ki-67增殖指數≤ 10%，原發灶與肝外轉移灶已全部切除，肝臟轉移瘤對治療反應良好或維持穩定不少于6個月的患者，則可以考慮進行肝移植手術。雖然有研究顯示，經過嚴格篩選并接受肝移植手術的患者5年生存率可達83%，但是多數患者仍會復發，且肝移植的手術指征、移植時機的把握要求較高，所以肝移植術不推薦作為常規的治療手段[17]。

3.2 非手術治療

3.2.1 生物治療生長抑素類似藥物（SSA）通過與生長抑素受體（SSTR）結合，可以緩解功能性pNEN引發的激素相關綜合征，同時還發揮抵抗腫瘤增殖的作用。患者通常對SSA的耐受程度較好，對于表達SSTR的pNEN患者分級處于G1、G2級（通常要求Ki-67增殖指數＜10%），如果無異常癥狀、腫瘤負荷比較低，進展緩慢、SRI陽性，可以將SSA作為抗腫瘤增殖的一線治療方案[18]。但使用長效SSA可能出現惡心、腹脹、脂肪瀉等不良反應，有部分患者會出現膽管炎，同時，作為控制功能性pNEN激素相關癥狀的治療方案，應警惕SSA抑制胰高血糖素分泌，避免低血糖的發生。目前臨床應用的SSA類藥物包括長效奧曲肽（Octreotide）、蘭瑞肽（Lanreotide）、帕瑞肽（Pasireotide），前兩個藥物均可通過與SSTR2/5受體結合發揮抑制腫瘤的作用，使晚期pNEN患者的無進展生存期（PFS）得到顯著延長。作為新一代SSA，Pasireotide則能同時結合SSTR1/2/3/5，在對抗腫瘤細胞增殖方面具有更廣泛的作用。干擾素（IFN）通常作為二線治療方案，聯合用于SSA治療失敗或者SRI陰性患者，主要用于控制功能性pNEN引發的激素相關癥狀，其抗腫瘤增殖作用尚無確切研究結果。

3.2.2 靶向治療靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞內的特定信號通路抑制腫瘤細胞增殖或促進細胞凋亡，發揮其抗腫瘤的作用。靶向藥具有較強的針對性和選擇性，對機體正常細胞的損傷較小。目前用于pNEN的靶向藥物主要有伊維莫司、舒尼替尼、索凡替尼等。伊維莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，主要調控細胞代謝、生長、增殖及血管生成，適用于中、低級別的進展期pNEN患者；小分子、多靶點的酪氨酸激酶抑制劑（rTKI）舒尼替尼可以抗腫瘤血管生成及抗腫瘤細胞生長，能延長患者的PFS，適用于分化較好的進展期pNEN患者；索凡替尼同屬于rTKI，對于分化較好的進展期pNEN適用，能延長患者的無病生存期（DFS）。

3.2.3 化學藥物治療化學藥物治療通過血液給藥至全身組織及器官，達到使腫瘤細胞凋亡的目的，對分化不良、腫瘤負荷較大、存在不可切除轉移病灶的pNEN患者優先推薦該治療方式。常用的化療方案主要有：①以鏈脲酶素（STZ）為基礎的化療方案，作為最早應用于神經內分泌腫瘤化療的細胞毒藥物，STZ聯合氟尿嘧啶（或）阿奇霉素用于治療分化良好的pNEN，效果良好，但由于該方案具有毒性較大、給藥方法繁瑣等缺點，臨床應用受到限制；②以替莫唑胺為基礎的化療方案，替莫唑胺單藥或聯合方案治療，推薦G1、G2級患者使用，有前瞻性研究結果顯示，采用CAPTEM方案（替莫唑胺+卡培他濱）治療pNEN患者，中位無進展生存期(m PFS)約為8.9（3～24）個月，2年生存率為85.7%，患者預后良好，且對化療所致不良反應可耐受[19]，故優先推薦；③以鉑類為基礎的化療方案，包括順鉑或卡鉑聯合依托泊苷或伊立替康方案，主要用于分化差的pNEC患者化療。

3.2.4 放射性治療肽類受體的放射性核素治療（PPRT）借助腫瘤高表達的SSTR特征，將放射性核素標記的SSA注射入體內，腫瘤細胞將SSA內吞并持續累積，腫瘤細胞雙鏈DNA被放射性核素釋放的射線破壞，引起細胞死亡。PRRT較多用于中、低級別且SRI檢查陽性的進展期pNEN患者，研究結果表明，PRRT治療可以顯著延長患者PFS，其不良反應為骨髓抑制和放射性腎損傷[20]。

3.2.5 免疫治療與化療和放射性治療相比，免疫治療不良反應更小，患者的機體組織受損害程度也更小。目前，免疫治療在pNEN治療中的應用仍處于探索階段，免疫單藥試驗藥物主要為程序性死亡受體-1（PD-1）單抗，聯合方案藥物有PD-1/PD-L1單抗與CTLA-4抗體聯合。但是，目前免疫治療用于晚期pNEN的有效率較低，對pNEN免疫微環境進行更深入的研究是未來值得探索的方向。

4 隨訪

所有的pNEN都具有惡性的可能，所以長期、規律的隨訪對患者非常重要，甚至可以終身隨訪。隨訪計劃應根據患者類型、腫瘤特點、以往治療方案及隨訪目的等因素綜合考量制定。接受根治性手術治療的患者，術后應6～12個月隨訪1次；未接受手術治療的低?；颊?，每3個月進行1次隨訪，1年后若病情穩定，則6個月隨訪1次，3年后若病情穩定，則1年隨訪1次；對于進行減瘤手術或姑息治療的患者，以及未接受手術的局部進展期和轉移性腫瘤患者，每3～6個月隨訪1次。隨訪內容主要包括血清標志物檢查，超聲、CT、MRI等常規影像學檢查，以及SRI等特殊影像學檢查；根據腫瘤是否具有功能性，還應該監測相應的生化指標和激素水平。

5 小結與展望

隨著對神經內分泌腫瘤認知度的提高與臨床診斷技術的發展，pNEN的診斷率越來越高，未來的治療應采用組合策略，包括靶向與化療、靶向與免疫、免疫與化療、免疫與免疫等，構建多學科協作診療體系，同時也需要通過提高公眾對該疾病的了解度，提升?？漆t生的參與度，包括推動各個制藥企業參與更多新型藥物的研發，使患者的治療與預后得到改善。