IgG4相關性疾病:警鐘需長鳴

胡豪綜述 何妙俠審校

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是與免疫功能異常相關的系統性疾病[1],近年來發病率明顯上升。由于IgG4-RD累及臟器眾多,涉及范圍之廣,臨床表現多樣,給診斷和鑒別診斷帶來諸多困難[2]。IgG4-RD常表現為多器官受累并形成腫塊,大多被懷疑為惡性腫瘤,首診科室分布廣泛,加之不同專業臨床醫生對該病的認識參差不齊,導致患者反復周轉于不同科室而影響最終診斷。實質上,IgG4-RD在一定意義上是一種自身免疫性疾病,總體對類固醇激素治療反應敏感,尤其在疾病早期得到治療可取得良好效果[3]。因此,提高對IgG4-RD的認識,盡量做到早診斷、早治療具有重要的意義。只有深刻認識和掌握IgG4-RD的各系統發病特征,提高對該病的診斷敏感性,才能避免誤診和漏診,使患者早期得到正確診斷和及時治療,減少并發癥的發生。為此,本文針對IgG4-RD所累及常見部位病變特點及相關診斷與鑒別診斷問題做一綜述,以期幫助臨床病理醫生全面熟悉和掌握IgG4-RD的特點,減少不應有的誤診與漏診。

1 警鐘長鳴:IgG4-RD無處不在

IgG4-RD屬于系統性疾病,常累及全身多個部位,涉及范圍較廣,但在早期常局限于某一部位,臨床癥狀因累及部位不同而表現多樣,給診斷和鑒別診斷帶來諸多困難[2]。分析IgG4-RD累及部位的特點,主要可分為頭頸部、胸部和腹部病變。

1.1 IgG4相關性頭頸部病變 頭頸部IgG4-RD最常累及腺體,包括淚腺和唾液腺等[4-6],常累及一組腺體如2 個淚腺或2 個頜下腺等,以腮腺多見,多為雙側,可不對稱,表現為腺體腫脹和功能障礙,如眼干、口干等癥狀[7]。以往診斷的Mikulicz病多發生在腮腺,表現為慢性腮腺炎或腫塊,常伴發周圍淋巴結腫大,可能與IgG4-RD有關[5-6],易誤診為惡性腫瘤。IgG4相關性眼病主要累及眼瞼、淚腺及眼部周圍組織等[4],可以眼部腫脹和眼球突出等就診。常表現為雙側淚腺彌漫、對稱性腫大,或眼眶內發現軟組織腫塊,眶下神經或眼外肌可增粗等,其中雙側淚腺腫大合并眶下神經增粗時具有診斷價值。

部分頭頸部IgG4-RD表現為鼻腔鼻竇炎,影像學示鼻腔鼻竇腔隙軟組織影,易誤診為惡性腫瘤,也可同時合并雙側淚腺腫大和眼外肌增粗[7],或累及周圍神經包括三叉神經、眶下神經、額神經和視神經等,其中以三叉神經分支和眶下神經等神經外膜受累多見,需與惡性腫瘤嗜神經生長、浸潤破壞神經纖維伴骨質破壞等進行鑒別[8]。

大約70%的IgG4-RD可合并淋巴結病,以頭頸部淋巴結如耳后淋巴結等最易受累,可與腮腺病變相延續而表現為頸部多發淋巴結腫大。影像學上腫大淋巴結密度及信號均勻,部分伴輕度強化[5,7]。

IgG4-RD腦膜病變以局部或彌漫性硬腦脊膜增厚為特征[9]。常見頭痛和腦神經功能障礙,多為腦膜增厚處壓迫鄰近神經或血管所致。影像學表現為硬腦膜局限性或彌漫肥厚,也可形成結節或腫塊造成壓迫。硬脊膜病變多發生在頸椎和胸椎,以局部疼痛和脊髓受壓為主,報道較腦膜病變少。腦脊液中不同程度的淋巴細胞增多具有一定鑒別診斷意義。腦脊液中IgG4水平可在病變活動期升高,治療后常恢復正常,也可用于動態檢測治療效果。三叉神經和視神經分支容易在IgG4相關性眼病或唾液腺疾病時受累,其中眼部病變更易引起神經損傷[9-10]。

IgG4 相關性垂體病變是一種復雜的腦垂體慢性炎性反應[11],以累及垂體前、后葉及垂體柄為主。臨床表現為頭痛、視野缺損和視力下降等,伴或不伴垂體功能低下。病理形態可表現為自身免疫性肉芽腫性、黃瘤性或壞死性垂體炎等。

IgG4 相關性甲狀腺病變包括部分IgG4相關性Riedel甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎及IgG4相關性Graves病等[12]。Riedel甲狀腺炎常伴有甲狀腺功能減退,表現為甲狀腺外纖維化、閉塞性靜脈炎和漿細胞浸潤,伴甲狀腺功能減退者主要采用糖皮質激素聯合左旋甲狀腺素治療。橋本甲狀腺炎存在自身免疫抗體,主要是甲狀腺濾泡上皮嗜酸性變伴間質淋巴細胞浸潤,可補充左旋甲狀腺素以維持甲狀腺功能[7]。鑒別二者的關鍵是明確病變有無纖維化。部分Graves病患者常伴有血清IgG4水平升高,但多數無IgG4-RD形態學證據,對抗甲狀腺藥物治療敏感,無需使用糖皮質激素[12]。

1.2 IgG4相關性胸部病變 IgG4相關性血管炎常侵犯主動脈及其一級分支,如冠狀動脈、頸動脈及肺、脾、腸系膜和髂動脈等,易合并動脈瘤和動脈重度狹窄[13]。臨床表現因受累血管部位不同而不同,90%以上患者表現為彌漫性血管壁增厚,部分出現狹窄或動脈瘤形成,少數可累及心包。最危險的并發癥是動脈瘤的形成和破裂。類固醇激素能有效改善血管壁炎性反應,但易導致動脈壁損傷[8],如出現血管腔增大或動脈瘤形成則激素治療易導致動脈壁破裂風險[13]。病理表現為血管壁從外膜到脂肪組織的嚴重纖維化,血管外膜及神經束周圍大量淋巴漿細胞浸潤和淋巴濾泡形成,常見席紋狀纖維化、嗜酸性粒細胞浸潤和閉塞性靜脈炎等。

IgG4相關性肺疾病患者可表現為咳嗽、咯痰、氣促等呼吸道相關癥狀[14]。影像學可表現為孤立性結節狀腫塊或圓形磨玻璃影,或蜂窩狀支氣管擴張、支氣管血管束以及小葉間隔增寬等[15]。少量表現為胸椎旁帶狀軟組織腫塊,多位于右側第8～11胸椎間,且不包繞主動脈。肺部病變的病理特征是漿細胞浸潤較少,席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎也不多見,部分病變還可合并肺癌,給診斷和鑒別診斷帶來困難。肺部病變可合并肺外多器官受累,以肺門淋巴結受累多見,應引起警惕。臨床上對肺部占位或肺炎患者可常規篩查血清IgG4水平,避免手術、抗結核、抗真菌等過度治療或誤診為惡性腫瘤[14-15]。

1.3 IgG4相關性腹部病變 IgG4相關性腹部病變累及范圍較廣泛,包括IgG4相關性胰腺炎、硬化性膽管炎、腎臟病變、消化道以及特征性腹膜后纖維化等。

IgG4相關性胰腺炎,又稱Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP),常表現為無痛性梗阻性黃疸,或胰腺腫塊等,與胰腺癌表現相似,實驗室檢查對區分二者無明顯價值[16]。影像學表現為彌漫性胰腺腫大,常可累及2/3以上胰腺組織。病理形態表現為胰周組織纖維化、部分胰腺內外呈閉塞性靜脈炎、大量漿細胞和淋巴細胞浸潤等[3]。大部分患者合并糖尿病,可出現在AIP發生之前、同時或在糖皮質激素治療之后,甚至有些Ⅰ型AIP患者僅有糖尿病,激素治療后血糖水平可恢復正常。因此,當胰腺占位繼發糖尿病或既往糖尿病加重時應警惕IgG4相關性胰腺炎[8]。

IgG4相關性硬化性膽管炎常與自身免疫性胰腺炎相伴[17]。臨床上以梗阻性黃疸為最主要表現,常被疑為肝膽胰系統腫瘤等。需與膽管癌、原發性硬化性膽管炎等鑒別。影像學以膽管壁增厚和管腔狹窄為主,常累及肝內膽管,以及肝外膽管的胰外部分[8,17]。內鏡下膽管活檢能獲取的病變組織往往較少,且多數患者并非同時出現其他器官受累,給病理診斷帶來困難[3,17]。膽管成像顯示彌漫性或節段性肝內外膽管狹窄和管壁增厚。

IgG4相關性腎病臨床表現缺乏特異性,大部分呈慢性進展性腎功能損傷、腎病綜合征、水腫和腎功能異常,主要特征為慢性進行性炎性反應伴纖維化和硬化[18], 包括腎小管間質性腎炎和膜性腎病等,部分包括腹膜后纖維化腎后梗阻、腎臟炎性假瘤、慢性硬化性腎盂炎和腎動脈炎等。大部分患者有腎小球基底膜局灶或彌漫性免疫復合物沉積,可能與慢性腎小球腎炎有關。患者血清IgG、IgE、γ球蛋白、紅細胞沉降率水平可明顯升高,血清補體C、補體C4或兩者均低于參考值下限[18]。影像學表現為單側或雙側腎盂壁增厚;增強CT中可見兩側腎皮質低密度斑片狀區域。MR表現為雙側腎實質多發T2低信號影,需要與腎梗死、腎膿腫和惡性腫瘤等進行鑒別。病理特征為腎皮質及血管周淋巴、漿細胞浸潤。梅奧診所描述的3種病理形態模式包括急性期累及小灶腎間質纖維化、慢性期累及大片腎間質纖維化、晚期常廣泛腎纖維化[19]。

IgG4-RD可累及整個消化道任何部位,病程較長,誤診率較高[20]。食管病變可表現為吞咽受阻、胸骨后疼痛等癥狀,與反流性食管炎相似。內鏡下可有食管黏膜粗糙、潰瘍、結節及腫物等。影像學顯示食管黏膜粗糙不平,或管腔狹窄,且狹窄段以上食管擴張易誤診為賁門失弛癥[2]。胃十二指腸病變常表現為上腹疼痛[21],可伴非特異癥狀如食欲不振、惡心、嘔吐、黑便等,內鏡下表現以胃十二指腸潰瘍為主,潰瘍呈隆起性,界限清楚,周邊黏膜輕度腫脹,底部質硬,易致胃蠕動受限或梗阻。IgG4-RD很少單獨累及腸管,當腹膜后纖維化導致腹膜增厚、包裹形成所謂“腹繭”癥時可累及小腸系膜根部,致小腸袢聚集引起小腸梗阻反復發作[22]。也可累及回盲部、升結腸、乙狀結腸等,導致腸壁增厚、腸腔狹窄或形成不規則腫塊或硬化結節[20-21],進而出現腸梗阻等,易誤診為結腸癌等。

IgG4相關性腹膜后纖維化是一種特征性IgG4 相關性腹部病變[22],患者常以背部、兩側肋部疼痛、懷疑腹膜后惡性腫瘤而就診,或表現為彌漫性腹痛、體質量下降、γ-球蛋白升高等[1-3]。影像學常顯示腹膜后軟組織腫塊伴纖維化,可包繞主動脈、髂動脈及鄰近組織而造成下肢浮腫;包繞輸尿管及其周圍造成輸尿管梗阻導致腎功能損傷;或使腹膜后空腔臟器受壓而發生梗阻。同時,特發性腹膜后纖維化常合并實質器官受累易誤診為惡性腫瘤,如胰腺彌漫性腫大呈不均勻漸進性強化[16],腎臟腫大伴腎盂壁彌漫性增厚,管腔器官如膽管壁、膽囊壁彌漫性增厚等[17,18]。如腹膜后纖維化常在上段腹主動脈周圍或前外側包繞,也可累及下段腹主動脈及髂動脈[22]。病理形態以纖維組織顯著增生伴明顯膠原化為特征,其中淋巴漿細胞數量會因纖維化程度而不同,纖維化嚴重者漿細胞稀少,常影響IgG4陽性細胞的判讀,給病理診斷帶來諸多困難和爭議,應引起警惕[3]。

2 深刻認識:IgG4-RD診斷標準

2.1 日本標準 IgG4-RD最早于2001年由日本專家Hamano等[23]首次描述。在之后的研究和觀察中發現IgG4-RD是一種累及全身的自身免疫性疾病。2011年,日本IgG4-RD研究組首次提出了綜合診斷標準[24],該標準是臨床醫師應用最廣泛的標準之一,也是最早的綜合性分類診斷標準,主要包括特征性臨床表現、血清IgG4升高和典型病理特征三方面:(1) 臨床與放射學診斷。1個或多個器官的彌漫性或局限性腫脹。單器官受累時,可忽略淋巴結腫大。(2)血清學診斷。血清IgG4水平>1 350 mg/L。(3)病理診斷。符合以下3項標準中的2項:①大量淋巴、漿細胞浸潤;② IgG4 /IgG陽性漿細胞比值>40%,IgG4陽性漿細胞數>10個/高倍視野;③纖維組織呈車輻狀顯著增生伴膠原化,可見閉塞性靜脈炎。滿足①+②+③為確診;滿足①+③可能為該疾病;滿足①+②傾向該疾病。其中可能或傾向時,若符合IgG4-RD器官特異性診斷標準,也可確診為IgG4-RD[24]。

但是,以上IgG4-RD診斷標準在隨后的臨床實踐中逐漸面臨以下問題的考驗[24-25]:(1)實際工作中可用于病理診斷活檢標本量較少,尤其是自身免疫性胰腺炎和腹膜后纖維化等;(2)血清IgG4水平的診斷價值有限;(3)IgG4和IgG陽性漿細胞的評估存在實際困難等。對此,日本 IgG4-RD研究組2020年提出了修訂版綜合診斷標準[26]:(1)臨床和影像學。1個或多個器官彌漫性或局限性腫脹或形成腫塊;強調應結合器官特異性來明確診斷。如伴高熱、C反應蛋白和中性粒細胞明顯升高時應除外感染和炎性反應等疾病。IgG4-RD累及淋巴結時應與其他淋巴結病如多中心Castleman病、淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤、轉移癌等進行鑒別。修訂版標準指出單獨淋巴結受累時應謹慎診斷IgG4-RD,應在其他器官同時受累情況下才能診斷IgG4相關淋巴結病[25-26]。(2)血清學診斷。仍以1 350 mg/L作為血清IgG4水平判斷標準。(3)病理學診斷。除了淋巴漿細胞浸潤外,還新增了席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎的病理診斷,滿足3 個病理診斷條件中的2條是確定診斷的必要條件[25-26]。

2.2 歐美標準 美國風濕病協會(American College of Rheumatology,ACR)聯合歐洲風濕病防治聯合會(European League Against Rheumatism,EULAR)于2019年制定了國際分類標準[27],該標準重點納入不同受累器官的特征性臨床表現,并強調排除多種疾病干擾,總體采取評分制,總分權重≥20分即可診斷。歐美國際分類標準的特點是強調不同受累器官具有各自特征,各器官淋巴漿細胞浸潤數量和IgG4 陽性漿細胞數量存在差異。該分類同樣強調IgG4/IgG陽性漿細胞比值較IgG4 陽性細胞漿細胞更具診斷價值,推薦IgG染色背景較重時CD138和IgG均可作為IgG陽性細胞的判斷[28]。與此同時,Wallace等[8]代表ACR/EULAR根據IgG4-RD累及器官的臨床表現與特征提出4種不同的臨床類型以排除相似的病變,對正確認識該疾病在不同器官表現,簡化診斷,整體把握IgG4-RD的特征和鑒別診斷具有重要的指導價值:(1)胰腺、肝膽管型,主要與胰腺癌和膽管癌鑒別,同時應鑒別原發性硬化性膽管炎;(2)腹膜后或主動脈型,需要鑒別特發性腹膜后纖維化和大血管炎;(3)局限性頭頸型,應鑒別自身免疫性疾病包括Graves眼病和結節病等;(4)Mikulicz等病或全身型Sj?gren綜合征,應鑒別肉芽腫性多血管炎和多中心Castleman病等。總之,2019年ACR/EULAR的IgG4-RD國際分類標準以評分制的診斷模式更加強調了綜合診斷的意義,其推廣使用以梅奧診所為代表在西方國家應用較廣泛,但涉及條目過于復雜,給實際應用和病理診斷也帶來了一定困難[26]。

2.3 中國標準 2021年中國專家在以上標準的基礎上提出了《IgG4 相關性疾病診治中國專家共識》[3]。中國專家共識明確指出,IgG4-RD病理診斷需結合2011年日本IgG4-RD綜合診斷標準及2019年ACR/EULAR歐美IgG4-RD國際分類標準進行診斷[24,27]。并強調以下幾點:(1)血清IgG4升高可輔助診斷和病情評估,但特異性不高;(2)影像學檢查應根據患者受累部位選擇適當檢查方法;(3)病理檢查對診斷與鑒別診斷至關重要,病理診斷要警惕和排除模擬IgG4-RD的病變,有條件者應盡量進行病理活檢;(4)確診IgG4-RD的患者應及時評估疾病活動度和嚴重性;(5)PET-CT對 IgG4-RD具有潛在診斷價值,對大唾液腺、淋巴結以及大血管病變較為敏感,但對顱內病變和肺部彌漫性疾病等的敏感度較低;(6)當IgG4-RD累及器官廣泛,涉及多種疾病時給診斷帶來困難。對治療前無法行病理活檢的病例,如患者對糖皮質激素治療迅速起效可進一步輔助IgG4-RD的診斷,若反應不佳應警惕腫瘤性病變。中國專家共識建議應由風濕免疫科牽頭,多學科合作完成IgG-RD的診斷評估與治療隨訪。

3 正確把握:血清IgG4水平高低

早在2001年日本學者就發現AIP患者血清IgG4升高,并提出血清 IgG4水平檢測可作為診斷標志物[23]。IgG主要是漿細胞合成和分泌的一組免疫球蛋白,包括 IgG1、IgG2、IgG3 和IgG4等4個亞型,其中IgG4含量最低,僅占血清總IgG的 5%左右。目前國內外常規采用血清 IgG4水平升高作為 IgG4-RD的診斷標準之一,推薦血清 IgG4≥1 350 mg/L為診斷 IgG4-RD的臨界值[24-27]。

隨著對IgG4-RD認識的不斷加深,臨床發現IgG4-RD患者血清IgG4水平升高者僅有70%～80%,一些炎性反應、過敏性疾病、癌癥、感染以及5%健康人群IgG4水平也可升高[25]。同時,血清IgG4的濃度可能與疾病的活動有關,多器官受累者往往較高。比較觀察可見頭頸部病變符合Mikulicz綜合征并伴有腺體外全身受累的患者血清IgG4水平最高,可達1 170 mg/L(520～2 178 mg/L),IgG4相關性主動脈炎患者血清IgG4濃度最低,約為178 mg/L(63～322 mg/L)。部分IgG4-RD患者伴血清C反應蛋白、紅細胞沉降率和IgE升高,補體C3降低,嗜酸性粒細胞增多等。血清IgG4水平能輔助IgG4-RD診斷,但缺乏特異性。部分患者可合并自身抗體等,可能與自身免疫性疾病、過敏性鼻炎、哮喘等有關,也具有輔助診斷價值[25-27]。聯合IgG4和CA199可用于鑒別診斷IgG4相關性胰腺炎和胰腺癌,血清IgG4水平可高于正常值2倍,且血清CA199水平低于85 U/ml,對區分Ⅰ型AIP和胰腺癌具有重要參考價值[3,16]。

4 撥開云霧:做好病理診斷與鑒別診斷

診斷IgG4-RD時應強調綜合分析臨床表現、病理特征等,做好鑒別診斷。

IgG4相關性頭頸部疾病需做好與眼眶黏膜相關組織結外邊緣區淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、Mikuliczs病、炎性假瘤和Graves病等的鑒別診斷[3,7]:(1)MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤可伴有IgG4陽性漿細胞數量增多和血清IgG4濃度升高,腫瘤細胞中等偏小并伴漿細胞浸潤,借助免疫球蛋白輕鏈限制或淋巴細胞克隆性基因重排可幫助鑒別。(2)Mikuliczs病。屬于干燥綜合征亞型,以淚腺慢性硬化伴腮腺、頜下腺腫大及口眼干等癥狀為特征。近年來隨著對IgG4-RD的逐漸認識,現已明確Mikuliczs病屬于IgG4-RD,部分患者可合并特發性免疫性血小板減少性紫癜(ITP)[5-6]。(3)炎性假瘤。炎性假瘤是由于炎性反應等刺激形成的瘤樣腫塊,常發生于眼眶、唾液腺、肝和肺等器官,鏡下為肉芽組織、增生的纖維組織及炎性細胞浸潤等,可見不同程度纖維化,易誤診為腫瘤。眼眶炎性假瘤常伴有疼痛,而IgG4相關性眼病起病慢,常累及雙側淚腺,很少伴疼痛可幫助鑒別[4.5,7]。(4)Graves病。常有甲狀腺功能異常如復視和眼球運動異常,結合全身檢查及影像學檢查有助于鑒別[12]。

IgG4相關性淋巴結病需和Castleman病、梅毒性淋巴結炎及Rosai-Dorfman病等進行鑒別[8]。IgG4相關性淋巴結病淋巴結結構基本存在,部分有類似Castleman病的形態,但多數生發中心不萎縮,且出現大量漿細胞浸潤,部分副皮質區顯示不同程度纖維化,閉塞性靜脈炎均不明顯。掌握不同淋巴結的病理特征是鑒別診斷的基礎:(1)Castleman病。表現為淋巴濾泡萎縮,生發中心縮小伴透明變性,套區呈洋蔥皮樣增生,漿細胞往往散在分布于副皮質區。(2)梅毒性淋巴結炎。大部分淋巴結包膜增厚,纖維組織增生,其中夾雜閉塞性血管炎,以血管周圍大量成熟漿細胞浸潤為特征,淋巴結內濾泡增生明顯,濾泡間區及副皮質區可見漿細胞浸潤,生發中心無明顯縮小和漿細胞浸潤[25]。(3)Rosai-Dorfman病。表現為淋巴結皮質區縮小,幾乎不見淋巴濾泡,髓質顯著擴大,淋巴竇顯著擴張,內充滿吞噬淋巴細胞或漿細胞的組織細胞,髓索變寬,較多成熟漿細胞主要位于髓索,顯示典型明暗相間的組織構像[26]。需要注意的是在Rosai-Dorfman病老化期時,暗區會伴隨纖維組織增生和漿細胞浸潤,需要與IgG4-RD鑒別診斷。需警惕的是,IgG4-RD可能與Castleman 病或者Rosai-Dorfman病同時發生[25-26]。鑒別診斷需強調IgG4相關性淋巴結病大部分是其他器官IgG4-RD累及淋巴結,常伴發自身免疫性疾病或全身多器官受累等[8]。

臨床上,如遇到難以通過動脈粥樣硬化解釋的血管炎者應警惕IgG4相關性血管炎可能。需要與以下疾病鑒別:(1)冠狀動脈粥樣硬化。很少形成動脈瘤,若冠狀動脈造影顯示動脈瘤形成應及時排除IgG4相關血管炎[8,13]。(2)大動脈炎或巨細胞動脈炎。主要累及胸主動脈及其分支,尤其是鎖骨下動脈,常有明顯炎性反應介質參與。而IgG4相關血管炎主要累及冠狀動脈及其分支,至少有一個其他器官如胰腺或唾液腺累及,一般很少有炎性反應介質參與。同樣,當胃十二指腸消化性潰瘍經去除誘因,并抑酸、保護黏膜、根除幽門螺桿菌等治療后,仍難以愈合或愈合后多次復發時,應警惕IgG4-RD可能[22]。

總之,作為臨床醫生,當遇到難以解釋的臨床癥狀且無法證實是惡性腫瘤時要警惕IgG4-RD,特別是CT提示纖維化時應及時檢測血清IgG4水平;作為病理醫生,當遇到病變組織中較多漿細胞浸潤和纖維組織增生時,要及時果斷進行IgG、IgG4免疫組化染色以排除IgG4-RD。只有臨床與病理醫師的密切配合、警鐘長鳴,才能減少IgG4-RD的誤診和漏診。