家族性腺瘤性息肉病化學預防藥物的研究進展

丁富貴綜述 禹蓉,董衛國審校

家族性腺瘤性息肉(familial adenomatous polyposis,FAP)是一種主要由5號染色體的腺瘤性息肉病基因(APC)突變所致,以結直腸黏膜上皮多發息肉為特征的顯性遺傳性疾病綜合征[1]。FAP的特點是子代50%患病,外顯率達95%。約1/3的FAP患者無家族史,由自發性基因突變形成,但其后代遺傳的可能性與有家族史的患者相同[2]。研究發現,FAP最初在9～10歲時發現息肉,20歲后大量息肉出現,40歲以后逐漸演變成癌,多發生于遠端結腸和直腸,小腸發生病變的幾率較小[3]。FAP基因突變加速了“腺瘤—癌”序貫性的進展,研究表明結直腸息肉進展為結直腸癌(colorectal cancer,CRC)的時間窗為15～20年,如果不進行治療,則發生CRC的風險接近100%[4],因此,FAP的早診早治至關重要。目前“FAP-CRC”預防的金標準是預防性結腸切除術和定期內鏡監測[5]。雖然指南也建議對年輕FAP患者進行預防性手術[6],但手術后多發生儲袋炎、吻合口狹窄、繼發硬纖維瘤等并發癥,嚴重影響患者的生活質量,并且研究發現術后腺瘤會繼續在殘存結腸和回腸袋中復發[7],所以仍需要終生內鏡監測。這種術前和術后頻繁的內鏡侵入性檢查也給患者的精神心理以及診療費用帶來很大負擔。化學預防通過用天然或人工合成的化合物來穩定或減少息肉的數量以延緩疾病的進展,從而盡可能延遲手術和減少內鏡檢查的次數。1983年Waddell等[8]首次報道非甾體類抗炎藥舒林酸可以減少FAP結腸息肉的數量,此后國內外學者對FAP的化學預防進行不斷探索,但部分藥物仍處于臨床研究階段。本文對近年來發現的化學預防藥物如非甾體類抗炎藥、不飽和脂肪酸(二十碳五烯酸)、天然多酚化合物(姜黃素)、雙胍類藥物(二甲雙胍)以及免疫抑制劑(雷帕毒素)等對FAP的預防作用做一綜述,為FAP的早期預防提供理論依據。

1 非甾體類抗炎藥

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是一類化學結構中不含甾環,通過抑制環加氧酶(COX),從而減少前列腺素的合成來發揮解熱、鎮痛、抗炎等功效。COX是機體在受到致炎因子刺激后,由單核巨噬細胞、成纖維細胞等迅速表達的酶,可促進炎性反應,導致組織損傷。COX有2種同工酶,其中COX-2在胃腸道息肉的形成中起重要作用。研究發現結直腸腺瘤中高表達COX-2,其與腺瘤的惡性轉化密切相關[9]。FAP的發生發展主要是由于APC基因突變所致,而COX-2的異常表達與APC基因相互影響。Hull等[10]使用特異性COX-2過度表達的小鼠巨噬細胞轉基因模型,驗證了巨噬細胞中COX-2過度表達會促進APC基因突變小鼠腸道腺瘤發生的假設。鑒于COX酶和APC之間的密切關系,許多已知抑制環加氧酶的藥物被測試可能成為FAP患者有效的化學預防劑。

1.1 非選擇性COX酶抑制劑

1.1.1 舒林酸:舒林酸是一種對COX-1和COX-2酶均具有抑制作用的NSAIDs藥物,并且是首批在FAP患者中測試的化學預防劑之一。一項由Neuhann等[11]進行的回顧性研究表明,舒林酸治療結合定期進行結腸鏡檢查和內鏡息肉切除術,可以有效減少腺瘤的負擔,并且僅有輕微的不良反應。Shureiqi等[12]發現舒林酸可減少FAP患者十二指腸息肉的大小,并且該藥物能夠影響其特定的分子靶點,這可能為個性化化學預防方案的開發提供了新的線索。國內外也有不少臨床試驗證實NSAIDs對FAP的預防作用,研究人員同時開展了舒林酸與其他藥物聯合使用時對FAP的作用,Bowen等[13]在結直腸息肉病小鼠模型中測試舒林酸聯合貝沙羅汀在靶向息肉組織中觀察到協同作用。Balaguer等[14]評估了舒林酸—依氟鳥氨酸聯合療法與單一療法對延緩FAP患者下消化道疾病進展的影響,研究發現聯合療法優于單獨使用任何一種藥物。最近國內的一項研究將舒林酸與雙歧桿菌三聯活菌聯合用于治療家族性腺瘤性息肉病,結果表明舒林酸聯合培菲康能有效地治療FAP,其療效優于單純服用舒林酸組和培菲康組,可能的機制與降低Bcl-2,減少對凋亡的抑制,促進了腺瘤的凋亡,同時改善了腸內環境菌群有關[15]。總之,這些研究為有效和可行地運用化學藥物預防家族性腺瘤性息肉病奠定了重要基礎。

1.1.2 阿司匹林:阿司匹林是一種非選擇性COX抑制劑,不可逆轉地同時抑制COX-1和COX-2功能。美國胃腸病學(ACG)關于結直腸癌篩查的最新臨床指南建議[16],在50～69歲的風險人群中使用阿司匹林來預防結直腸腺瘤的發展。Ishikawa等[17]探討了化學預防和內窺鏡切除在治療FAP中的作用,并得出阿司匹林和塞來昔布等藥物可抑制結腸息肉細胞增殖。并且在2021年的一項隨機對照試驗中,證實了小劑量阿司匹林對FAP患者的治療具有顯著作用,能夠有效地抑制大于5 mm的結腸息肉的復發[18]。這一結果表明了小劑量阿司匹林可以成為治療FAP的一種潛在藥物,并為FAP患者提供了新的治療選擇。盡管國內外多項研究表明阿司匹林可作為預防FAP進展的化學預防方法,但還需進一步的前瞻性的臨床試驗證明長期使用的安全性和有效性。

1.2 選擇性COX-2抑制劑 塞來昔布和羅非昔布是FAP中研究最多的兩種COX-2抑制劑。Burke等[19]的研究探討了使用塞來昔布治療FAP兒童長達5年的效果,研究發現該藥物可有效減緩FAP兒童結直腸息肉的進展,同時具有較高的安全性。此外,也有學者將塞來昔布與二氟甲基鳥氨酸(DFMO)聯合治療FAP,DFMO可以抑制細胞內多胺合成酶的活性,從而減少多胺的合成,因此可以預防和減少結腸息肉的形成。研究表明二者聯合使用可進一步減少息肉的數量,且不良反應相對較少[20]。但目前的臨床研究仍然較少,還需進一步的實踐探索。

2 二十碳五烯酸

某些游離脂肪酸與黏膜中花生四烯酸水平下調及COX-2表達減少有關。二十碳五烯酸(EPA)是一種富含于魚油中的Omega-3多不飽和脂肪酸,以EPA-FFA的形式存在。EPA-FFA具有間接調節COX-2途徑和阻止息肉惡變的功能[21]。有學者用小鼠模型研究EPA衍生物在腸道腫瘤發展中的作用,結果表明EPA衍生物能夠有效抑制FAP小鼠腸道腺瘤的發展[22]。也有研究將EPA與NSAIDs藥物(阿司匹林)聯合應用治療結直腸腺瘤發現具有協同作用[23]。一項最近的研究在FAP大鼠模型中測試了非甾體類抗炎藥(萘普生)和EPA衍生物(TP-252)的組合應用,結果顯示該組合方案可以更顯著地降低大鼠的腫瘤發生率和體積[24]。該項研究為FAP化學預防提供了有前景的藥物組合方案,值得進一步研究和優化。EPA和COX-2的下調似乎有關聯,但這個過程發生的確切細胞機制尚不清楚,需要進行細胞實驗來驗證其作用機制,以及進行大規模多中心隨機對照臨床試驗獲得療效更一致的結果。

3 姜黃素

姜黃素是一種源自姜黃的天然多酚化合物,具有抗炎和抗氧化的生物學作用。據報道,姜黃素可以調節眾多控制腫瘤進展的細胞內靶點,在胃腸道中姜黃素與DFMO同樣可通過抑制多胺合成等機制發揮抗腫瘤作用[25]。一項100%純姜黃素的隨機對照試驗,隨訪1年后研究人員發現平均息肉數量和大小并沒有顯著差異,分析該試驗中腺瘤未消退的主要原因,可能是純姜黃素在消化道吸收差,未達到有效的血藥濃度[26]。之后的一項研究發現整體姜黃補充劑(WTS)對FAP患者的腺瘤負荷和炎性水平有顯著降低的作用[27]。目前姜黃素也運用于其他疾病的研究,包括結直腸癌的治療。有研究發現FAP患者的結腸生物膜中含有致癌細菌,這些細菌增加了結腸上皮的DNA損傷并加快促進了腫瘤的發生[28]。姜黃素化學預防的一種潛在機制可能是直接改變結腸微生物組。在小鼠實驗中姜黃素可以增加細菌的豐度,擴大天然乳酸桿菌的相對豐度并降低了科里氏桿菌(腸桿菌科)的比例,同時也增加了雙歧桿菌的比例,這似乎減少了小鼠結直腸癌發生模型中的異常隱窩病灶[29]。總之,姜黃素與微生物群的相互作用可能是未來FAP化學預防研究中的一個重要領域。

4 二甲雙胍

二甲雙胍是一種長期以來被廣泛用于治療2型糖尿病的雙胍類衍生物。一項多中心雙盲隨機對照試驗的研究結果表明,在非糖尿病受試者中使用二甲雙胍可以顯著減少腸道腺瘤或息肉數量[30],這表明在結直腸息肉中二甲雙胍本身具有化學預防潛力。Park等[31]測試二甲雙胍對FAP患者的療效,結果顯示二甲雙胍治療組患者腺瘤數量和大小均明顯減少,且治療效果隨時間的推移而加強。此外,該治療組患者在治療過程中未出現嚴重的不良反應,表明該治療方案安全且耐受。國內也進行了一項有關二甲雙胍聯合內鏡治療家族性腺瘤性息肉病的臨床試驗,將確診為FAP的45例患者隨機分為二甲雙胍聯合內鏡治療組、單獨內鏡治療組、塞來昔布聯合內鏡治療組,治療12個月后觀察到3組息肉數量均較治療前減少,二甲雙胍聯合內鏡組減少更顯著,且依從性最好[32]。上述試驗均存在樣本量較小、隨訪時間較短以及未對藥物的量效關系進行深究等問題,但不可否認二甲雙胍為家族性腺瘤性息肉病的化學預防以及該藥在非糖尿病患者息肉切除術后使用的安全性提供了新的重要證據。

5 雷帕霉素

雷帕霉素(西羅莫司)是一種廣泛用于移植醫學的免疫抑制劑,對雷帕霉素的哺乳動物靶點(mTOR)具有抑制作用。mTOR通路深度參與調節細胞分裂和增殖,因此在癌癥的發生進展中發揮重要作用[33],這也可能對遺傳綜合征患者的化學預防具有重要意義。在一項病例報告中2例患FAP伴直腸出血的兒童接受了低劑量的雷帕霉素治療,發現減少了十二指腸和結腸息肉的大小和分布,且未出現不良反應[34]。最近一項研究對20例預防性結腸切除術后的FAP患者進行為期6個月的西羅莫司治療后,發現息肉有消退的趨勢,特別是在殘存直腸和回腸袋中的息肉數量顯著減少[35]。西羅莫司的使用為FAP患者提供了新的治療途徑,但該研究中也出現了腹瀉、乏力、失眠等不良反應,因此需要對患者進行更加嚴格的隨訪以期確定長期療效。其他國內外學者還發現維生素C、維生素D(或鈣劑)、膳食纖維等對FAP有預防作用,但一些臨床隨機對照試驗結果并不一致,尚需要進一步研究。最近國外學者的一項前瞻性研究使用低劑量鋰對FAP患者腸隱窩內APC突變細胞隨時間擴散的影響,通過APC突變特異性標記(NOTUM)來確定低劑量鋰對FAP患者腸道干細胞競爭和腺瘤數量的影響[36],該項研究為拮抗APC向腺瘤的發展提供新的靶點,為FAP的化學預防提供了新的理論依據,通過接下來的動物實驗以及臨床隨機對照試驗的驗證使最終達到延長內鏡監測時間窗,從而推遲或避免手術。

6 小結與展望

綜上所述,盡管FAP的化學預防已經在動物實驗和部分臨床研究中取得了一定的成果,但仍然缺乏進一步前瞻性臨床研究的證實。FAP的化學預防主要是藥物的長期服用,因此安全性至關重要,舒林酸、阿司匹林以及與其他藥物聯合使用會出現較明顯的胃腸道反應,而選擇性非甾體類抗炎藥塞來昔布胃腸道反應較輕,但其長期應用存在的心血管風險不容忽視;二十碳五烯酸、姜黃素、二甲雙胍在臨床試驗中尚未報道嚴重的不良反應,但仍需要更多試驗來進行風險—收益評估。總之,FAP化學預防的研究已經取得了一定的進展,國內外大量研究提出多種化學藥物都有使息肉消退的潛能,其臨床前景十分樂觀。