蜂蜜對代謝綜合征的作用機制研究進展

陳思南，趙浩安，曹 煒,2,*

（1.西北大學食品科學與工程學院，陜西 西安 710069；2.陜西省蜂產品研究中心，陜西 西安 710065）

隨著高壓力、快節奏生活狀態和不健康飲食習慣的形成，代謝紊亂引起的各類代謝綜合征已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題[1]。國際糖尿病聯盟首次全球統一定義了代謝綜合征，即指機體碳水化合物、脂肪、蛋白質等物質發生代謝紊亂的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂癥候群，包括肥胖、血脂異常、心血管損傷、血糖異常及高尿酸血癥等多種疾病[2]。其發病機制復雜，核心是胰島素抵抗，涉及氧化應激、糖脂代謝等相關機制。流行病學研究顯示，全球代謝綜合征的發病率為20%～45%，預計至2035年將增加到53%，可見探究代謝綜合征發病機制和防治手段迫在眉睫[3]。而代謝綜合征的發生、發展與日常飲食密切相關，通過日常膳食預防代謝綜合征已成為研究熱點。

蜂蜜是蜜蜂采集植物的花蜜、分泌物或蜜露，經與自身分泌物混合、釀造，貯存在巢脾內的天然甜味物質[4]，富含糖類、酚類、蛋白質、氨基酸和微量元素等多種有益健康的化學成分，具有抗氧化、抗炎、抑菌等多種生物功能活性。蜂蜜是日常生活中最常見的保健品，俗話說“春食一勺蜜，潤養一整年”，體現出其極高的營養價值。蜂蜜作為富含活性成分的蜂產品之一，卻因其含有大量糖類，而可能導致體質量增加[5]，膳食中過多的糖分攝入易引起機體活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生和氧化應激失衡，進而增加患糖尿病、肥胖、血脂異常等慢性疾病的風險。但本課題組前期研究表明蜂蜜及其酚類化合物的攝入不會導致大鼠體質量增加，且可提高血清抗氧化能力[6]；中蜂蜂蜜可以抑制酒精及溴苯誘導的血清丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶活性升高，增加多種抗氧化酶活性，具有顯著的抗氧化及保肝活性[7-8]；不同于糖水，中蜂蜂蜜能夠顯著減少腸道中擬桿菌、棒狀桿菌和變形桿菌的數量，緩解大鼠潰瘍性結腸炎[9]；甚至有研究證明蜂蜜可以用作一種干預糖尿病的抗氧化劑和胰島素增敏劑[10]；以上研究結果表明蜂蜜在改善代謝綜合征方面具有巨大潛力。然而，蜂蜜對代謝綜合征的影響仍然存在爭議，相關作用機制也眾說紛紜，故本文對蜂蜜對胰島素抵抗、“三大”代謝異常、腸道菌群紊亂等引起的代謝綜合征防治作用及機制研究進展進行綜述，旨在為進一步研究蜂蜜功能活性和代謝綜合征的綜合防治提供理論依據。

1 蜂蜜主要活性成分

目前已知蜂蜜的成分有千余種，其中主要包括60%～80%碳水化合物和15%～25%水分。此外，蜂蜜還富含多種植物化學成分，如酚類、有機酸、維生素、礦物質、芳香化合物、蛋白質和以脯氨酸為主的氨基酸等。據報道，蜂蜜的生物活性主要依賴于其酚類化合物及糖類成分。蜂蜜中的酚類化合物按照結構可分為以羥基苯甲酸和羥基肉桂酸為骨架的酚酸類和具有C6-C3-C6結構的黃酮類及其衍生物，它們是蜂蜜抗氧化活性的主要貢獻成分，可有效緩解氧化應激，進而影響糖原和葡萄糖的攝取合成及胰島素信號通路等，以緩解胰島素抵抗[11]。蜂蜜中含有20余種寡糖，包括蔗糖、麥芽糖、海藻糖等10余種二糖，以及蔗果三糖、麥芽三糖等10余種三糖，它們可以通過影響胰腺、葡萄糖調節激素、脂代謝等減輕胰島素抵抗[12]，還可以為腸道菌群提供豐富的營養，更被認為是機體重要的益生元[13]。不同蜂蜜的成分不盡相同，主要取決于植物來源、采集季節、環境因素以及后期的加工和貯藏條件。不同成分蜂蜜的生物活性存在差異，對機體胰島素抵抗及代謝綜合征的發展也會產生不同影響。

2 蜂蜜對胰島素抵抗作用機制

經典的胰島素抵抗定義為正常劑量的胰島素產生低于正常生物效應的一種狀態，是指單位濃度的胰島素細胞效應減弱[13-14]。胰島素抵抗是由于多種因素導致的肝臟、骨骼肌、脂肪組織對胰島素作用的敏感性下降，機體代償性分泌過多胰島素，以維持血糖穩定的一種病理狀態，與肥胖、血脂異常、血糖異常及高尿酸血癥等多種疾病集簇發生密切相關[15-16]，是引起上述代謝異常的共同危險因素，也是代謝綜合征的中心發病機制。胰島素抵抗發病機制復雜，涉及氧化應激及多種信號轉導途徑。胰島素抵抗狀態下氧化應激水平增加，反之，ROS作為功能性信號分子激活胰島素抵抗相關信號通路。

胰島素抵抗導致血糖利用率降低，使體內過剩的糖和游離脂肪酸發生自氧化從而產生大量自由基，當ROS的產生與消除之間不平衡時，引發氧化應激，產生的過量ROS可氧化生物分子或修飾蛋白質和基因的結構，觸發信號級聯，從而激活促炎癥基因，導致炎癥疾病的發生，最終損傷體內的細胞和組織[17]。蜂蜜具有顯著的抗氧化活性，是天然的膳食抗氧化劑。大量研究證實蜂蜜中的黃酮類、酚酸、抗壞血酸、生育酚等酚類成分可通過抑制相關酶活性或螯合參與自由基生成的微量元素抑制ROS形成，緩解氧化應激相關炎癥反應。酒精性胃潰瘍主要是由胃黏膜保護層受損、胃組織氧化應激水平紊亂及炎癥因子浸潤造成。祝敏等[18]的研究表明紫穗槐蜂蜜中黃酮類物質可有效緩解乙醇攝入對前列腺素E2生成的抑制，從而保護胃黏膜完整性，對預防急性酒精性胃潰瘍有顯著作用。Mahdy等[19]發現蜂蜜溶液因含有豐富的類固醇可以作為細胞保護劑，通過抗氧化和產生黏液的機制預防大鼠胃潰瘍，預防指數達69%。不同蜂蜜對胃的保護作用也不盡相同，相較保健功效世界聞名的麥盧卡蜂蜜，錫德蜂蜜在酚類、VC、VE以及β-胡蘿卜素的作用下能更有效提高抗氧化酶活性、抑制脂質過氧化、減少炎性細胞因子的形成，預防胃潰瘍的產生[20]。心血管損傷（如高血壓、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥等）是代謝綜合征的主要后果，心血管系統中NADPH氧化酶、解偶聯的內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）及線粒體和黃嘌呤氧化酶等產生ROS，引起氧化應激，參與多種心血管疾病的發生。自由基與高血壓的發病機制密切相關，氧化應激導致一氧化氮（NO）生物可用性降低，使血管收縮和血壓升高，馬來西亞Tualang蜂蜜通過改善高血壓大鼠腎臟的氧化應激失衡、增加NO含量，降低其收縮壓和舒張壓[21]。動脈粥樣硬化是大多數心血管疾病的根本誘因，在動脈粥樣硬化早期，機體中的ROS可將低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）氧化，氧化修飾的LDL沉積形成粥樣斑塊，而蜂蜜中的蘆丁通過誘導eNOS基因表達促進NO生成，減少氧化應激以緩解動脈粥樣硬化[22]。此外，蜂蜜中的柚皮苷可以抑制脂質過氧化和細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表達，減輕高膽固醇血癥[23]。氧自由基和NO自由基等引起的氧化應激在結腸炎和結腸癌的發病機制中也有重要作用，且結腸上皮屏障的破壞進一步導致ROS的積累，中蜂蜂蜜及其酚類化合物可提高大鼠血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活力，降低結腸組織中的髓過氧化物酶活力和NO水平，提高腸道氧化應激抵抗，從而治療潰瘍性結腸炎[9]。同樣，麥盧卡蜂蜜也可以通過調節氧化應激治療結腸癌[24]。但蜂蜜緩解腸氧化應激的主要有效成分是其中的糖類還是酚類化合物仍存在爭議。總之，蜂蜜中抗氧化物質的存在可以緩解氧化應激失衡，減輕相關炎癥反應及心血管疾病等胰島素抵抗并發癥。

同時，氧化應激可以激活多種轉錄因子，調節胰島素抵抗相關信號通路。氧化應激能激活胰島素受體（insulin receptor，InsR）和胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）家族等胰島素信號通路的潛在靶點，誘導InsR和IRS-1的絲氨酸/蘇氨酸自身磷酸化，使IRS-1不易與胰島素受體結合，無法激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt），即切斷了下游PI3K/Akt信號途徑，使得Akt無法催化AS160底物蛋白磷酸化，從而抑制葡萄糖轉運體（glucose transporters，Glut）從細胞質小泡轉移到細胞膜表面[25-26]。也有研究表明ROS會直接影響Glut的轉錄（Glut-1水平增加、Glut-4水平降低）[27]，導致葡萄糖吸收障礙，引起胰島素抵抗。ROS還可以激活絲裂原活化蛋白激酶家族，如cJun N-末端激酶（cJun N-terminal kinase，JNK），進一步通過IRS-1的Ser 307磷酸化引起胰島素抵抗[28]。此外，ROS也可通過核轉錄因子κB（nuclear transcription factor κB，NF-κB）/NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）激酶（IκB kinase，IKK）炎癥信號傳導途徑引發胰島素抵抗。氧化應激狀態下，ROS激活NF-κB并與磷酸化的IκB解離進入細胞核，調控ICAM-1、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）等一系列炎癥因子的表達，使胰島素敏感性下降，也使作為InsR和IRS-1絲氨酸磷酸化激酶的IKKβ被激活，阻礙胰島素信號向下游傳遞，引起胰島素抵抗[29]。目前大量研究證明，蜂蜜尤其是其中的酚酸和黃酮類化合物，可以減少氧化應激對胰島素抵抗相關信號通路的影響[30-32]，如馬來西亞Gelam蜂蜜及其槲皮素可降低磷酸化JNK、IKKβ和IRS-1的表達，顯著增加磷酸化Akt的表達[33]，調節PI3K/Akt、JNK及NF-κB/IKK信號通路。同時，蜂蜜也可以與其他食物聯用，共同發揮氧化應激的緩解作用，調節胰島素抵抗相關信號通路，減輕胰島素抵抗[34]，這為蜂蜜的日常膳食搭配和產品開發提供了新思路。氧化應激對胰島素抵抗相關信號通路的影響機制如圖1所示。此外，還有部分研究表明蜂蜜中存在其他的干預機制，影響胰島素抵抗及代謝綜合征的發生（表1）。

圖1 氧化應激對胰島素抵抗相關信號通路的影響機制Fig.1 Effect of oxidative stress on signaling pathways involved in insulin resistance

表1 蜂蜜對胰島素抵抗的部分影響機制Table 1 Selected mechanisms for the effect of honey on IR

3 蜂蜜對代謝的調節機制

3.1 蜂蜜對糖代謝的調節機制

機體的糖代謝主要涉及糖的消化吸收、葡萄糖的攝取/分解以及糖異生等環節。胰島素抵抗引發糖代謝異常，出現糖耐量降低，導致蠶豆病（即紅細胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺陷癥，是一種遺傳缺陷性疾病）、肝病等多種疾病的發生，其中以糖尿病及其并發癥最為常見。蜂蜜防治糖代謝紊亂引起的上述疾病主要是通過調控血糖相關激素及糖代謝各環節中關鍵酶的活性，維持血糖穩定，改善胰島素抵抗。

蜂蜜的寡糖成分可能通過控制葡萄糖調節激素及多種食欲調節激素（如胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、肽YY（peptide YY，PYY）、胃抑制多肽、瘦素和胃饑餓素等）的分泌調節血糖水平，干預機體胰島素代謝。據研究，低聚果糖等寡糖可通過增加GLP-1的分泌介導糖尿病小鼠中葡萄糖刺激誘導的胰島素分泌量減少，改善葡萄糖耐量，降低高血糖和胰島素敏感引起的肝葡萄糖產生[41]，同時，刺激胰腺增強胰島素分泌和β細胞增殖，降低葡萄糖吸收速率，抑制餐前胰高血糖素分泌，以及降低餐后血糖，維持葡萄糖穩態[42]。蜂蜜干預使糖尿病大鼠的血糖濃度降低，血清胰島素水平增加，β細胞活力得到改善[43]；蜂蜜增強了健康女性受試者的PYY響應并延遲了餐后胃饑餓素響應[44]；食用蜂蜜后受試人群餐后血糖濃度較食用葡萄糖更低，即補充蜂蜜可減弱受試人群的餐后血糖反應，改善葡萄糖耐量水平，降低II型糖尿病患者的糖基化血紅蛋白水平[45]。可見蜂蜜對胰島素的影響與寡糖類似[12]，因此推測蜂蜜對胰島素抵抗的緩解作用得益于其中的寡糖成分對血糖的控制。

此外，糖類中的單糖可以直接被小腸吸收，而雙糖和多糖必須經腸道內腸淀粉酶、胰淀粉酶、麥芽糖酶、蔗糖酶和乳糖酶等各類酶催化水解成為單糖才能吸收進入血液，為機體提供能量，因此控制膳食中糖在體內的消化吸收是保證糖代謝穩態的首要環節，其中的關鍵途徑是抑制小腸淀粉酶、小腸刷狀緣上雙糖酶等的活性（圖2A）。蜂蜜的甲醇提取物富含酚類，可以有效抑制α-葡萄糖苷酶活力，阻止雙糖向單糖轉化，減少單糖的吸收[35]。葡萄糖在無氧條件下被分解成為丙酮酸，即發生糖酵解，在體內葡萄糖的分解過程中，葡萄糖激酶（glucokinase，GK）、6-磷酸果糖激酶（6-phosphofructokinase，6-PFK）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）這3 種關鍵限速酶參與糖酵解的調節，口服蜂蜜可顯著增加小鼠肝臟GK活性，在糖酵解第一步通過催化葡萄糖磷酸化促進肝臟中葡萄糖的分解代謝，以維持血糖穩態[46]。糖酵解生成的丙酮酸進入丙酮酸代謝。據研究，蕎麥蜂蜜和油菜蜂蜜可以顯著下調丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）的過表達，促使線粒體PDK復合體催化丙酮酸氧化脫羧，減少丙酮酸因不能脫羧進入三羧酸循環而在細胞質中積累的現象，從而減少葡萄糖的合成，抑制血糖異常升高[47]（圖2B）。糖異生是體內非糖類物質轉化為葡萄糖的重要途徑，丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxy kinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）是該過程的關鍵限速酶。高濃度的葡萄糖會抑制GK活性，促進PC、PEPCK和G6Pase表達，導致肝臟中葡萄糖含量持續增加，并出現葡萄糖中毒癥狀[48]，而蜂蜜可顯著降低這3 種限速酶的活性[47]，減輕糖尿病及其并發癥。

圖2 蜂蜜對糖代謝的調節作用Fig.2 Regulation of honey on glucose metabolism

由于蜂蜜中含有大量碳水化合物，一直被誤解為不可被糖尿病患者食用，但其實一些蜂蜜GI較低，且其富含的酚類、寡糖等活性物質都已被證明具有抗糖尿病和降血糖作用。綜上，蜂蜜對糖代謝的調節作用機制主要為：其寡糖成分可能通過控制葡萄糖調節激素及多種食欲調節激素，同時調控胰島素分泌，改善葡萄糖耐量，緩解胰島素抵抗；調節糖消化吸收相關酶活性；刺激糖酵解關鍵酶活性，促進葡萄糖分解；抑制參與丙酮酸代謝關鍵酶活性，促進丙酮酸有氧氧化；降低糖異生關鍵酶活性，減少血糖來源。

3.2 蜂蜜對脂代謝的調節機制

過量的能量攝入導致機體脂質代謝障礙，而胰島素抵抗中血脂異常的主要表現為甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高。研究顯示，在肥胖狀態下，能量攝入超過脂肪組織儲存能力，“溢出”到肝臟、骨骼肌、胰腺β細胞和腎臟等異位部位，影響脂肪酸在這些組織中的傳遞及合成，造成異位脂質積累，從而破壞了胰島素敏感性，導致骨骼肌和肝臟的胰島素抵抗并最終導致II型糖尿病[49]。可見，脂代謝和胰島素抵抗有密不可分的聯系。飲食中過量攝入的果糖和脂質通過脂蛋白循環輸送到脂肪細胞，以TG的形式儲存，蜂蜜已被證實可通過降低TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C水平和增加HDL-C水平改善脂質代謝異常，恢復血脂水平，這可能是因為其改善了脂肪細胞的胰島素敏感性，減少肝臟中的脂肪酸，緩解了靶器官的胰島素抵抗。

高水平的TG、膽固醇及脂蛋白代謝紊亂不僅是脂代謝異常和胰島素抵抗的表現，更是高脂血癥、肥胖癥、脂肪肝和心腦血管疾病等代謝綜合征的主要危害因子。機體TG合成的關鍵酶是脂肪酸合成酶（fatty acid syntherase，FAS）及其乙酰輔酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）。蜂蜜中的寡糖通過抑制FAS和ACC的活性，從而抑制機體內源性TG的合成，減少肝臟脂肪從頭合成，改善脂質代謝[12]。TG在小腸中消化吸收，經胰脂肪酶和輔脂酶等作用被水解為甘油和脂肪酸，其中胰脂肪酶可以水解膳食中50%～70%的TG，是其消化過程的關鍵調控點，研究證明不同蜂蜜對胰脂肪酶活性均有一定的抑制作用，其機制可能是蜂蜜通過類黃酮、多肽等生物活性化合物共價連接到脂肪酶的絲氨酸活性位點，從而抑制酶活性，減少機體對TG的吸收[50]。奧利司他因其對胰脂肪酶的抑制作用而被作為一種廣泛使用的減肥藥物，但其具有一定肝毒性。馬來西亞本土Gelam蜂蜜和Acacia蜂蜜可減少高脂飲食攝入引起的大鼠體質量增加，降低葡萄糖、TG和TC水平，達到與奧利司他同樣的降脂效果，同時還可以緩解奧利司他引起的肝毒性[51]，具有保肝護腎的作用[52]。此外，蜂蜜可以使高脂小鼠的肝脂肪酶表達增加[53]，增強對TG、磷脂、中密度脂蛋白的水解，促進細胞表面受體和蛋白多糖對脂蛋白的吸收，從而直接影響細胞的脂質輸送，降低TG和LDL水平。

膽固醇來源于腸道對膳食的吸收以及內源性合成。蜂蜜可以抑制膽固醇酰基轉移酶和膽固醇轉運體尼曼-匹克C1型類蛋白1活性及基因表達，有效減少腸道內膽固醇的吸收[54]。此外，肝臟是體內膽固醇、脂肪酸、磷脂合成的主要器官之一。許多蛋白質的級聯反應參與肝細胞的脂質代謝以維持基礎條件下的能量平衡。脂肪酸結合蛋白（fatty acid binding protein，FABP）在脂代謝平衡中發揮核心作用，FABP有助于將脂質運送到線粒體和過氧化物酶體等特定的細胞區間進行氧化[55]。蜂蜜可以下調高脂大鼠肝脂肪酸結合蛋白基因的表達，調控細胞或組織特異性脂質信號通路，抑制細胞對膽固醇和脂肪酸的攝取[56]，減少脂肪變性，實現蜂蜜對脂代謝的調節和肝臟的保護作用。載脂蛋白A1（apo-lipoprotein A1，Apoa1）是HDL-C中最豐富的蛋白質，Apoa1mRNA表達的下調使HDL-C水平下降，與肥胖癥的發展呈負相關，蜂蜜干預介導了大鼠肝臟中Apoa1表達的恢復，有助于提高HDL-C水平[57]。他汀類作為治療高脂血癥最有效的處方藥物則是通過競爭性抑制β-羥基-β-甲戊二酸單酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMGCoA）還原酶活性減少膽固醇的合成，有研究表明蜂蜜與辛伐他汀有相似的功效，也能通過抑制HMG-CoA還原酶活性改善血脂水平[58]。因此，蜂蜜可作為一種膳食補充劑以減少高脂血癥的發生。膽固醇受膽固醇-7α-羥化酶（cholesterol-7α-hydroxylase，CYP7A1）的調控轉化為膽汁酸，是膽固醇代謝的主要途徑，蜂蜜中的抗氧化物質可以提高CYP7A1活性和基因表達[54]，促進肝臟中膽固醇的分解，降低血漿膽固醇含量。隨后生成的膽汁酸進入腸道，在鈉依賴性膽鹽轉運體和回腸膽汁酸結合蛋白的作用下完成重吸收，因此，阻礙膽汁酸的重吸收也是預防高膽固醇血癥的有效途徑，而目前蜂蜜對膽汁酸重吸收影響的相關研究還較少，有待進一步探究蜂蜜對其相關基因表達的調控。

此外，蜂蜜中的葡萄糖氧化酶可以氧化葡萄糖，產生過氧化氫，而過氧化氫是一種強胰島素模擬劑[59]，會促使多余的食物轉化為能量，而不是轉化為脂肪進行儲存，以緩解體質量的增加。且蜂蜜的GI較低，可以降低代謝效率、減緩氨基酸分解和減少脂肪沉積[60]。可見，蜂蜜不論是作為脂代謝紊亂的輔助治療劑還是預防劑，都具有顯著的效果和比藥物更高的安全性。

3.3 蜂蜜對蛋白質代謝的調節機制

胰島素抵抗不僅影響糖類和脂質代謝，而且對骨骼肌和全身蛋白質及氨基酸代謝也有不利影響，只是由于機體大量的蛋白質消耗使之表現不明顯。纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸以及相關代謝物增加，表明蛋白質更新加速，同時胰島素也是人體骨骼肌線粒體氧化磷酸化的主要調節因子，500～600 pmol/L胰島素可刺激蛋白質合成并抑制其分解代謝，可見支鏈氨基酸含量與胰島素抵抗呈正相關，氨基酸水平的變化可能是識別糖尿病風險的早期生物標志，但同時也受患者年齡和性別等因素的影響[61]。

除了糖尿病，蛋白質代謝紊亂會引發其他多種代謝綜合征，包括代謝分支障礙誘發的多種疾病及各種肝腎功能障礙。其中高尿酸血癥是由氨基酸代謝紊亂引起的一種代謝綜合征，嘌呤是氨基酸代謝的中間產物，當嘌呤含量偏高時，經肝臟氧化會生成過多尿酸（或減少腎臟排泄尿酸），引起血液中尿酸含量超標，導致高尿酸血癥產生。Modan等[62]發現血清尿酸濃度與胰島素濃度呈正相關，越來越多的研究證明高尿酸血癥已成為胰島素抵抗（伴隨血清TG濃度升高）的特征。高尿酸血癥會導致血液中的單鈉尿酸鹽在人體關節、皮下等組織處遇冷或受重力影響而析出，形成固態結晶體，逐步累積引發痛風。痛風現已發展為僅次于糖尿病的又一嚴重代謝綜合征。現有報道蜂蜜對蛋白質代謝的調節多集中在緩解痛風及其顯著的保肝護腎功效。其中蜂蜜對痛風的緩解主要依賴于其抗氧化活性[63]及味甘性平的中醫藥性，可與蘆根混合飲用，緩解蘆根的寒性，避免久服傷胃，有效預防痛風[64]；蜂蜜也可與新癀片調和，聯合黃馬酊冷敷減輕炎癥關節疼痛、減少滑膜滲液量，治療急性痛風性關節炎[65]；體積分數15%的蜂蜜-肉桂煎煮服用可降低痛風患者的尿酸水平[63]。此外，蜂蜜不僅對實驗動物的肝、腎具有保護作用，研究也證實其對人體具有保肝護腎功效[66]。因此，蜂蜜可以作為膳食補充劑或輔助配劑發揮其蛋白質代謝調節作用。

三大代謝可通過三羧酸循環相互聯系和轉化，以胰島素抵抗為核心的各種代謝綜合征彼此聯系、相互影響，蜂蜜中的各種活性物質通過調節代謝途徑中的機體響應，改變物質在消化吸收系統中的反應[60]，為緩解代謝紊亂、預防多種代謝綜合征發揮重要作用。

4 蜂蜜對腸道菌群的調節機制

腸道菌群與代謝綜合征密切相關，失衡的菌群結構可通過增強TG合成和抑制脂肪酸氧化，促進能量吸收、誘導炎癥和腸道衍生肽的分泌，從而影響人體能量平衡，促進肥胖形成，導致胰島素抵抗[12]，引發多種代謝障礙。腸道菌群對體內代謝的調節涉及多種機制，主要包括：將復合多糖降解為單糖和短鏈脂肪酸而改變飲食產生的能量，即通過調控能量保持代謝穩態；通過調節膽汁酸組成改變對特異性受體的激活能力從而調節宿主代謝；膳食膽堿通過調節腸道微生物的代謝產物從而調節機體脂代謝[67]。腸道菌群的組成及微生物群攝取能量的能力主要通過飲食調節[68]，膳食攝入的不同營養物質對菌群的影響不同，而蜂蜜中酚類、低聚糖和其他一些抗菌成分對腸道微生物群生態系統的影響在調節胰島素抵抗和糖尿病等代謝綜合征中發揮重要作用。

蜂蜜中的酚類化合物主導調節腸道微生物群。首先，酚類物質可增加腸道中有益微生物數量[69]，益生菌主要為乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，多項研究證明蜂蜜對其具有促進作用[70-71]；其次，研究表明蕎麥蜂蜜中的4-羥基苯甲醛、4-羥基苯甲酸和苯甲酸可以抑制腸道致病微生物[72]。蜂蜜中的低聚糖和多糖對胃液具有很強的抵抗力，不會被人類胃腸道中的消化酶水解，且不會被小腸吸收，而這些成分是大腸中部分微生物菌群的豐富營養來源，能夠被其消化利用，從而選擇性促進腸道中多種微生物生長。Shin等[73]研究表明酸木蜂蜜、苜蓿蜂蜜和鼠尾草蜂蜜中的糖類可促進胃腸道雙歧桿菌的生長，并通過產生乳酸和乙酸降低腸道pH值，實現腸道健康。雙歧桿菌對改善胰島素抵抗及肥胖等代謝綜合征的作用已被廣泛報道[74]。蜂蜜中的低聚糖還可以與益生菌協同作用對抗某些病原體從而對宿主產生有益影響[75]；也可與蜂蜜中的抗菌成分協同增強益生菌對病原體的抗菌功效，包括增加益生菌活細胞數量，增強益生菌在胃腸道中的持久性，提高短鏈脂肪酸水平[13]。因此，蜂蜜也被認為是一種潛在的益生元，通過改變腸道微生物平衡改變機體能量吸收，控制胰島素抵抗，恢復代謝水平，產生除基本營養以外的健康益處。此外，長期不同的飲食結構可以形成不同的腸道微生物型（蛋白質和動物脂肪為主能量源形成的類桿菌型、碳水化合物為主能量源形成的Prevotella和Desulfovibrio型、降解黏蛋白的Ruminococcus和Akkermansia型），使特定菌株與宿主之間的相互作用對飲食產生不同響應機制[76]。因此，長期在飲食中添加適量蜂蜜可改變腸道菌群結構、緩解胰島素抵抗及代謝綜合征、調整腸道微生物型及維持機體代謝穩態。

5 結語

本文綜述了蜂蜜對代謝綜合征的作用機理研究進展，從胰島素抵抗、糖代謝、脂代謝、蛋白代謝和腸道菌群角度分析了蜂蜜及其活性成分對代謝紊亂的緩解作用。蜂蜜中的主要活性成分為酚類化合物及糖類，具有抗氧化、抗炎、抑菌等活性，能夠調節氧化應激及多種信號轉導途徑，減輕胰島素抵抗，調節糖代謝各環節中酶活性使糖代謝穩定，調控TG及TC合成吸收改善脂質代謝異常，輔助減少尿酸堆積調控蛋白質代謝，增加腸道益生菌和抵抗病原體，調節腸道菌群結構，進而防治代謝紊亂及其并發癥，如高血壓、動脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病、高尿酸血癥等。蜂蜜可以作為功能性食品或輔助治療劑預防和緩解代謝綜合征。此外，蜂蜜還可以促進組織損傷修復，在中醫中補脾益氣、調和諸藥，甚至對新型冠狀病毒進入宿主細胞也有潛在的抑制作用[77]，可見蜂蜜及其活性成分極具研究價值。雖然蜂蜜對代謝綜合征作用機理的研究較多，但其有效活性成分的報道多集中在酚類化合物及寡糖上，缺乏其他及更明確的成分研究。此外，關于代謝綜合征的緩解作用大多是針對某種疾病較為淺層的機理探討，蜂蜜對調節代謝紊亂作用機制的探索有待進一步加深，以期為代謝綜合征的綜合防治和功能性蜂蜜產品的開發利用提供理論依據。