卵巢癌肺轉移患者預后危險因素識別及列線圖建立

易亞男 , 韓崇旭, 梁成通, 楊明瑜, 王孟婷

(1. 揚州大學附屬蘇北人民醫(yī)院 醫(yī)學檢驗科, 江蘇 揚州, 225001;2. 大連醫(yī)科大學 研究生院, 遼寧 大連, 116044;3. 揚州大學附屬醫(yī)院 婦產科, 江蘇 揚州, 225001)

卵巢癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，也是導致女性癌癥相關死亡的第5大原因[1]。盡管近年來手術技術(如腹腔鏡技術和達芬奇機器人系統(tǒng))和化療技術進步巨大，但是卵巢癌患者的生存結局并無明顯改善。相關研究[2]稱，近70%患者確診時已進入晚期并伴有遠處轉移，5年總生存率僅29%。另有研究[3]顯示，僅19%卵巢癌患者可被早期診斷(Ⅰ～Ⅱ期), 53%卵巢癌患者于Ⅲ期時確診，而此時可能已經發(fā)生腹腔轉移。易轉移、癥狀隱匿、缺乏有效篩查和治療是造成晚期卵巢癌患者高病死率和不良預后的主要原因，而腹腔途徑、淋巴途徑和血液途徑是卵巢癌發(fā)生轉移的主要途徑。肺轉移是卵巢癌最常見的遠處轉移之一，能夠擾亂正常肺功能，引發(fā)胸痛、咳嗽、呼吸困難、肺部感染甚至咯血，并最終導致死亡[4-5]。目前，卵巢癌肺轉移患者預后的危險因素在人群水平上尚未得到很好的評估。與美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)提出的傳統(tǒng)TNM分期相比，列線圖(Nomogram)能夠充分結合多個預后影響因素(例如患者年齡、種族、組織病理類型、分化程度、是否手術治療或放化療等)而更好地量化個體生存風險，在癌癥患者生存率評估方面具有重要價值[6-7]。盡管已有研究評估了卵巢癌肺轉移的預后因素，但目前尚無公認的可以量化卵巢癌肺轉移患者死亡風險的Nomogram模型。本研究基于美國監(jiān)測、流行病學和最終結果數(shù)據(jù)庫(SEER)收集大量卵巢癌肺轉移患者的臨床特征數(shù)據(jù)，評估患者預后相關流行病學特征和影響因素，建立Nomogram預測模型并加以驗證，以期提高卵巢癌肺轉移的臨床診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從SEER數(shù)據(jù)庫中挑選2010—2015年符合世界衛(wèi)生組織(WHO)國際疾病分類腫瘤學專輯第3版(ICD-O-3)中“ovary”定義的患者，排除年齡<20歲、通過尸檢或死亡證明得到診斷、生存時間/轉移狀態(tài)未知的患者，本研究最終共納入1 804例卵巢癌肺轉移患者。根據(jù)年齡、診斷年份、種族、原發(fā)腫瘤部位、病理類型、腫瘤分化程度分級、T分期、N分期、是否手術、是否化療、是否放療、糖類抗原125(CA125)水平、區(qū)域淋巴結陽性數(shù)目、其他遠處轉移部位(腦、肝、骨)、腫瘤直徑、婚姻狀態(tài)等特征將隊列進行分層，按2∶1比例分為建模集(1 203例)和驗證集(601例)。

1.2 方法

采用多因素Cox回歸分析評估卵巢癌肺轉移患者預后的獨立影響因素，并建立Nomogram預測模型。采用Fine-Gray競爭風險模型評估卵巢癌肺轉移患者癌癥特異性生存率相關因素，以累積發(fā)生率表示癌癥相關死亡率和競爭風險死亡概率，并生成Kaplan-Meier生存曲線。使用SPSS 20.0軟件(美國IBM公司)進行統(tǒng)計學分析，使用R軟件(4.1.0版本)建立卵巢癌肺轉移患者生存預測模型，并通過C指數(shù)、受試者工作特征(ROC)曲線和矯正曲線驗證模型的穩(wěn)定性和可靠性。

2 結 果

2.1 研究人群的臨床特征

SEER數(shù)據(jù)庫中, 2010—2015年共確診41 387例卵巢癌患者，其中伴有肺轉移者1 956例(4.73%), 按照排除標準剔除152例不符合要求的患者后，最終共納入1 804例患者，并按照2∶1比例分為建模集(1 203例)和驗證集(601例)。建模集與驗證集卵巢癌肺轉移患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表1。

2.2 卵巢癌肺轉移患者總生存率的影響因素分析

多因素Cox回歸分析結果顯示，年齡>80歲(與<60歲相比,HR=1.42, 95%CI: 1.15～1.76,P<0.01)、腫瘤分化程度為中分化(與高分化相比,HR=3.96, 95%CI: 1.21～12.98,P=0.02)、腫瘤分化程度為低分化(與高分化相比,HR=4.24, 95%CI: 1.34～13.43,P=0.01)、腫瘤分化程度為未分化(與高分化相比,HR=3.03, 95%CI: 0.95～9.70,P=0.06)、N分期為Nx期(與N0期相比,HR=1.25, 95%CI: 1.06～1.47,P=0.01)、陽性淋巴結檢出數(shù)量≥10個(與<10個相比,HR=1.44, 95%CI: 1.01～2.10,P=0.04)、骨轉移(與無骨轉移相比,HR=1.42, 95%CI: 1.10～1.83,P=0.01)、肝轉移(與無肝轉移相比,HR=1.28, 95%CI: 1.12～1.47,P<0.01)、CA125升高(與正常相比,HR=1.89, 95%CI: 1.18～3.05,P=0.01)是卵巢癌肺轉移患者總生存率的獨立危險因素，病理組織類型為Ⅱ型上皮性(與Ⅰ型上皮性相比,HR=0.70, 95%CI: 0.52～0.92,P=0.01)、手術R0切除(與未手術相比,HR=0.40, 95%CI: 0.31～0.51,P<0.01)、其他手術方式(與未手術相比,HR=0.54, 95%CI: 0.45～0.66,P<0.01)、化療(與未化療相比,HR=0.31, 95%CI: 0.26～0.36,P<0.01)、已婚狀態(tài)(與未婚狀態(tài)相比,HR=0.86, 95%CI: 0.75～0.99,P=0.04)是卵巢癌肺轉移患者總生存率的獨立保護因素，見表2。

表1 建模集與驗證集卵巢癌肺轉移患者的臨床特征比較 例

根據(jù)手術、化療、組織類型、CA125水平繪制生存曲線，見圖1。

其他原因引起的死亡可能會使預后評估結果出現(xiàn)偏差，故本研究采用Fine-Gray競爭風險模型對卵巢癌肺轉移患者癌癥特異性生存率的影響因素進行分析，見圖2。逐步篩選后進行多因素Cox回歸分析，結果顯示，年齡>80歲、未手術、未化療、肝轉移、骨轉移、CA125升高為卵巢癌肺轉移患者癌癥特異性生存率的獨立危險因素，見表3。

表2 卵巢癌肺轉移患者總生存率影響因素的Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析中僅列出結果有意義(P<0.05)的因素。

A: 手術; B: 化療; C: 組織類型; D: CA125。圖1 不同影響因素下卵巢癌肺轉移患者的生存曲線

A: 年齡; B: 手術; C: 化療; D: 骨轉移; E: 肝轉移; F: CA125。各圖中, 1表示腫瘤導致的死亡, 2表示其他因素導致的死亡, a、b、c、d分別對應各因素不同亞項。圖2 卵巢癌肺轉移患者死亡事件Fine-Gray競爭風險分析

表3 卵巢癌肺轉移患者癌癥特異性生存率的多因素Cox回歸分析

2.3 卵巢癌肺轉移患者生存率預測模型的建立

根據(jù)建模集多因素Cox回歸分析結果，將差異有統(tǒng)計學意義的10個因素納入總生存率Nomogram預測模型，用于預測患者1、3、5年生存率，見圖3A。根據(jù)建模集多因素Cox回歸分析結果和Fine-Gray競爭風險模型分析結果，將差異有統(tǒng)計學意義的6個因素納入癌癥特異性生存率Nomogram預測模型，用于預測患者1、3、5年生存率，見圖3B。

2.4 卵巢癌肺轉移患者生存率預測模型的評價

總生存率Nomogram預測模型和癌癥特異性生存率Nomogram預測模型的內部、外部驗證的C指數(shù)分別為0.767(95%CI: 0.754～0.780)、0.761(95%CI: 0.748～0.774)和0.750(95%CI: 0.737～0.764)、0.742(95%CI: 0.729～0.756); 總生存率Nomogram預測模型和癌癥特異性生存率Nomogram預測模型內部、外部驗證的曲線下面積(AUC)分別為0.775、0.783和0.749、0.764, 見圖4。無論是內部驗證還是外部驗證，1、3、5年矯正曲線均顯示預測生存率與實際生存率具有高度一致性，說明本研究建立的2個預測模型具有高度的辨別能力和準確性，見圖5、圖6。

A: 總生存率預測模型; B: 癌癥特異性生存率預測模型。圖3 卵巢癌肺轉移患者預后的Nomogram預測模型

A: 總生存率預測模型的內部驗證; B: 總生存率預測模型的外部驗證; C: 癌癥特異性生存率預測模型的內部驗證; D: 癌癥特異性生存率預測模型的外部驗證。圖4 Nomogram預測模型內部、外部驗證的ROC曲線

A: 1年總生存率預測模型的內部驗證; B: 1年總生存率預測模型的外部驗證; C: 3年總生存率預測模型的內部驗證; D: 3年總生存率預測模型的外部驗證; E: 5年總生存率預測模型的內部驗證; F: 5年總生存率預測模型的外部驗證。圖5 總生存率Nomogram預測模型的矯正曲線

A: 1年生存率預測模型的內部驗證; B: 1年生存率預測模型的外部驗證; C: 3年生存率預測模型的內部驗證; D; 3年生存率預測模型的外部驗證; E: 5年生存率預測模型的內部驗證; F: 5年生存率預測模型的外部驗證。圖6 癌癥特異性生存率Nomogram預測模型的矯正曲線

3 討 論

既往研究[7-8]報道了上皮性卵巢癌肺轉移患者預后的獨立危險因素，本研究則基于卵巢癌全部病理類型進行回顧性研究，并量化分析卵巢癌肺轉移患者癌癥特異性死亡的獨立危險因素。本研究建立Nomogram模型對SEER數(shù)據(jù)庫中與卵巢癌肺轉移患者預后相關的獨立危險因素進行可視化分析，并探討競爭風險事件存在情況下關鍵的預后危險因素，該模型在預測患者生存率方面顯示出良好的準確性和一致性，可為預后判斷提供關鍵信息，有利于個體化治療方案的選擇。本研究結果顯示，年齡、組織類型、N分期、化療、手術、骨轉移、肝轉移、CA125、婚姻狀態(tài)和區(qū)域淋巴結陽性數(shù)量均與卵巢癌肺轉移患者預后相關。由于突變的積累和免疫系統(tǒng)的受損，衰老被認為是癌癥的最大風險因素，老年卵巢癌患者的總生存期較短，不受分期和組織學亞型的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，患者預后越來越差，進一步證明年齡是宮頸癌預后的獨立影響因素。根據(jù)不同的分子生物學特點和病理學形態(tài)，上皮性卵巢癌可分為Ⅰ型和Ⅱ型上皮性腫瘤，其中Ⅰ型上皮性腫瘤包括內膜樣癌、透明細胞癌、漿液性癌、黏液性癌和移行細胞癌，Ⅱ型上皮性腫瘤主要包括未分化癌、高級別漿液性癌和癌肉瘤[9-10]。雖然Ⅱ型上皮性腫瘤通常表現(xiàn)出更強的侵襲性和更差的預后[10-11]，但另一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的涉及10 383名研究對象的研究[12]稱，多因素Cox回歸分析顯示Ⅱ型上皮細胞性腫瘤與卵巢癌患者的良好預后相關(與Ⅰ型上皮細胞性腫瘤相比,HR=0.78, 95%CI: 0.70～0.86,P<0.001)。本研究亦發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌肺轉移患者中，Ⅱ型上皮性腫瘤的預后更好(與Ⅰ型上皮性相比,HR=0.70, 95%CI: 0.52～0.92,P=0.01), 但其生物學機制尚需進一步研究。

目前, CA125在腫瘤發(fā)生、轉移和靶向治療中的作用已得到廣泛關注, CA125可分別與間皮素、β-catenin表達和p120連環(huán)蛋白(p120ctn)易位之間發(fā)生相互作用而促進轉移過程, E-cadherin表達的減少也參與了腫瘤細胞的形態(tài)變化和腫瘤的發(fā)生。此外, CA125可誘導自然殺傷細胞功能衰減和Treg細胞富集，促進癌細胞的免疫逃逸[3]。美國食品藥品管理局(FDA)建議應用CA125水平反映治療效果，或監(jiān)測一線治療后的病灶殘留或復發(fā)風險。血清CA125水平已被證實與臨床分期及生存率相關[13]，還有研究[14-15]稱術后或化療后CA125水平過高與預后不良相關。本研究結果亦顯示, CA125水平正常的患者預后較好，生存率更高。值得注意的是, CA125水平并不能充分反映腫瘤狀態(tài)，因為非腫瘤細胞(如間皮細胞)也會在促炎環(huán)境(如腹水)中分泌CA125[14]。

盡管近年來卵巢癌的內科和外科治療策略不斷發(fā)展，但細胞毒性化療和手術治療仍然是當前治療卵巢癌的主要手段，且是否化療和是否手術對患者預后影響較大。DU BOIS A等[16]回顧AGO研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與R0切除相比，腫瘤殘留1～10 mm患者總生存率下降了2.7倍，與腫瘤殘留超過1 cm的患者相比，腫瘤殘留1～10 mm的患者有近7個月的生存優(yōu)勢，表明患者可從最大程度腫瘤切除中獲益。KEYVER-PAIK M D等[17]對來自3個中心的1 000多例卵巢癌進行評估，結果顯示，晚期卵巢癌(FIGO分期Ⅱ～Ⅳ期)的R0切除率超過了60%。有研究[18]指出，晚期卵巢癌的標準化療包括6個周期的卡鉑AUC5和紫杉醇175 mg/m2, 每3周為1個周期。然而，順鉑類藥物和紫衫醇類藥物易發(fā)生耐藥反應(耐藥機制主要包括凋亡途徑、多耐藥基因、腫瘤微環(huán)境和非編碼RNA等生物進程)，因此，目前常用的卵巢癌治療手段(手術聯(lián)合化療為主)效果并不理想，腫瘤復發(fā)率較高。SOLO1試驗將奧拉帕尼作為一線維持療法單用藥物，可使BRCA基因突變的卵巢癌患者的疾病進展風險降低70%[18]。

關于婚姻對疾病的益處現(xiàn)已有許多解釋，且其也適用于癌癥患者。對于患者而言，確診癌癥可能帶來比確診其他疾病更多的痛苦[19], 婚姻的存在則可在一定程度上給予患者社會支持，不僅能改善患者的預后，而且能平緩患者確診后的負面情緒(如痛苦、抑郁和焦慮等)，其重要原因之一是伴侶可以分擔負擔且提供一定的社會、經濟支持。SIN N L等[20]證實抑郁癥與非依從性存在相關性，而提升患者對治療方案和醫(yī)囑的依從性可改善患者預后[21]。另外，已婚女性定期接受癌癥篩查，可大大提高早期癌癥檢出率，從而積極尋求醫(yī)療救助。AIZER A A等[22]研究表明，雖然調整了一些已知的復雜因素，但是未婚癌癥患者仍然存在較高的轉移和死亡風險。喪偶患者預后最差可能與以下因素有關: 首先，喪偶患者確診癌癥后，更復雜的精神因素和心理壓力可能使其更容易發(fā)生抑郁癥[23], 加之其獲得的照顧較少，故而病死率升高[24]; 其次，喪偶患者可能不會關注自身健康狀況[25], 使得卵巢癌患病風險增加; 再次，老年人免疫力較低[26], 而心理支持的減少會改變人體免疫功能，削弱機體抑制腫瘤進展的作用，導致喪偶患者生存期縮短[27]; 最后，喪偶患者很可能超過60歲，而年齡會影響治療方案的選擇[28], 老年患者通常傾向于選擇保守治療。因此，政策制定者應該努力改善處于不良婚姻狀態(tài)(包括喪偶、未婚、離婚/分居)的卵巢癌患者各方面的社會支持狀況。

Nomogram模型可幫助醫(yī)生進行臨床決策，而基于臨床特征的預后評估可能在精準醫(yī)療時代發(fā)揮關鍵作用。但本研究存在一些局限性: ①部分患者的死亡很難確定是否與宮頸癌有關，這會對癌癥特異性死亡分析造成不良影響; ②SEER數(shù)據(jù)庫主要收錄美國癌癥患者的詳細信息，難免存在種族偏差; ③SEER數(shù)據(jù)庫未記錄詳細治療方案、是否復發(fā)、并發(fā)癥等顯著影響預后的因素信息，這可能在很大程度上影響本研究建立模型在實際病例中的適用性，故分析結果時應謹慎解讀。

綜上所述，篩選出卵巢癌肺轉移患者預后的獨立影響因素并建立可以定量的可視化Nomogram預測模型，有助于臨床醫(yī)師更加準確地預測患者的生存率。