慢性前列腺炎的免疫學機制研究進展

羅志強, 王 營, 彭緒峰, 黃建文, 謝 弘, 傅 強

(上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院 泌尿外科, 上海, 200233)

慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(CP/CPPS)是泌尿外科常見疾病，其主要特征為無顯著前列腺感染但存在盆腔區域疼痛、下尿路癥狀和性功能障礙。流行病學研究[1]表明其發病率為4.5%～9.0%, 老年患者復發率達50%，年齡>50歲的男性發病率更高。目前研究表明該病為自身免疫性疾病，其中遺傳、感染、外部環境和免疫學因素在發病過程中可能共同發揮作用。研究[2-4]表明，非甾體抗炎藥或皮質類固醇等抗炎藥物在治療慢性前列腺炎上使得部分患者獲益，CP/CPPS患者與健康志愿者相比具有較高的血清IgG和較低CD8水平，外周血單個核細胞中Th1細胞的比例增加。近年來，實驗性自身免疫性前列腺炎模型(EAP)在組織病理學、臨床相關表型和生化指標方面被證明對CP/CPPS的研究是可靠的，并提供了相關免疫機制的重要數據。研究[5]表明，以CD4+輔助T細胞(Th細胞)亞群為主要代表因素的免疫因素在CP/CPPS的發病機制中起著重要作用。

1 Th1細胞

Th1 細胞主要分泌IFN-γ、INF-α、IL-2 等細胞因子并介導細胞免疫，該細胞亞群在慢性前列腺炎發病過程中發揮著重要作用。研究[6]表明，與健康志愿者相比，部分CP/CPPS患者的外周血中出現INF-γ顯著增加。CP/CPPS患者體內存在1種或多種前列腺抗原(PAg)刺激誘導的單核細胞。相比健康對照組, CP/CPPS患者的IFN-γ和IL-17分泌水平升高[7]。在非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠-CP/CPPS模型中，前列腺組織內浸潤的淋巴細胞以Th1型CD4+細胞為主。與野生型NOD小鼠相比, IFN-γ缺陷型NOD小鼠前列腺中淋巴細胞浸潤的數量顯著減少[8], 對于缺乏參與IFN-γ信號級聯的轉錄因子小鼠，如IRF1和STAT-1, 已被證明對自身免疫性前列腺炎誘導具有抵抗力，該研究進一步支持Th1細胞涉及的致病性免疫應答[9]。Th1細胞相關趨化因子受體CCR5和CXCR3在前列腺特異性細胞上的表達被證明與前列腺炎性細胞的歸巢和浸潤有關，這些淋巴細胞局部浸潤會誘導一些細胞因子和趨化因子分泌，包括CCR5和CXCR3的配體，這些配體又會招募更多的白細胞，增加組織細胞浸潤，進一步加重前列腺炎癥[10]。此外有研究[11]在比較 NOD、C57BL/6 及 BALB/c小鼠前列腺炎疾病模型后發現，小鼠所患疾病的嚴重程度與表達CXCR3的抗原特異性T細胞有關。應用炎性細胞因子適配體(ICTA)局部注射治療前列腺炎，可中和炎性因子IL-1b和TNF-α, 有效降低疼痛敏感性，促進炎癥細胞的凋亡[12]。

2 Th17細胞

Th17細胞可參與自身多種免疫性疾病的發病機制，包括多發性硬化癥和類風濕性關節炎等，在前列腺炎方面也受到了很大的關注。Th17淋巴細胞是新近發現的輔助性CD4 T細胞亞群，其特征是分泌IL-17A、IL-17F和IL-22作為標志性細胞因子。在EAP小鼠模型中，前列腺和髂骨淋巴結組織中CD4+IL17+細胞水平升高，在EAP誘導前1 d和疼痛評估前1 d進行預防性治療與注射IL-17抗體足以消除動物模型誘導的骨盆疼痛。在誘導后的第10天，給予相同的IL-17抗體治療未能預防或改善慢性盆腔疼痛[13]。這表明IL-17對EAP小鼠誘導的盆腔疼痛至關重要，但對維持盆腔疼痛不起作用。CaMK4的激活通過Akt/mTOR信號途徑促進Th17細胞的分化。通過CaMK4抑制Th17細胞過度活化可能是CP/CPPS的一個潛在治療靶點[14]。除此之外，感染大腸桿菌CP1株的NOD小鼠亦可引起Th1/Th17的慢性炎癥反應，導致前列腺炎癥浸潤并介導慢性盆腔疼痛，研究[15]表明Th17細胞產生的IL-17可能是盆腔疼痛的主要誘導因子。

3 Treg細胞

調節性CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞是輔助性T細胞的一個亞群，負責抑制炎癥過程，可介導免疫炎癥負調節[16]。Treg細胞表達轉錄因子Foxp3, Foxp3的穩定表達對于Treg細胞充分抑制不同類型的慢性炎癥并阻止其分化為炎癥效應細胞至關重要[17]。CP/CPPS患者血清中Treg細胞比例降低[4],FOXP3基因mRNA水平顯著下降，血清TNF-α水平升高，TGF-1β水平下降[18]。在比較免疫學研究[19]中, NOD小鼠廣泛的Treg細胞功能障礙，易引起自發性和誘導性自身免疫性疾病。研究[20]表明在EAP模型中Foxp3啟動子甲基化水平升高, Foxp3表達降低，將DNA甲基化抑制劑AZA注射到EAP小鼠體內，可減輕前列腺炎癥。因此通過降低Foxp3啟動子的甲基化來增加Foxp3的表達可能是CP/CPPS的潛在治療靶點。研究[11]表明EAP模型誘導時利用抗CD25抗體治療，可瞬時消耗Tregs, 抑制所有小鼠的Th1反應以及白細胞在前列腺的浸潤。使用自噬激活劑雷帕霉素后，實驗組炎性細胞因子白細胞介素-1的表達降低, Treg細胞比例顯著增加，疼痛癥狀減輕，這可能因為自噬激活促進了Treg的分化，加強了Treg細胞的抑制功能，同時提高了GATA3和細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA4)的表達[21]。以上研究進一步證實Treg細胞功能的喪失和耐受在慢性前列腺炎中發揮了重要作用。

4 肥大細胞

肥大細胞作為一種多功能的免疫細胞，可表達親和力高的IgE受體，釋放強效的炎癥介質，其中包括白三烯、血清素、組胺和類胰蛋白酶等[22]。肥大細胞目前被認為是疾病發展過程中從耐受的起始到破壞，神經元的激活，最終致敏的主要介體和效應細胞[23]。CP/CPPS患者出現的慢性盆腔疼痛涉及免疫的各種因素，其中肥大細胞在參與慢性盆腔疼痛中起著關鍵作用[24]。與對照組相比，來自CPPS患者前列腺液樣本的肥大細胞數量和肥大細胞類胰蛋白酶含量均增加[25]。免疫NOD和C57BL/6小鼠的前列腺組織中也存在類似的肥大細胞增加，并且處于激活狀態，這些小鼠的品系產生了相似的觸覺痛覺超敏反應增加[26]。CP/CPPS患者精漿神經生長因子(NGF)水平升高，與疼痛嚴重程度呈正相關[27-28]。此外缺乏肥大細胞的KitW-sh/KitW-sh小鼠在EAP誘導下前列腺內NGF水平顯著下降，疼痛反應減輕[29], 研究進一步發現CPPS患者EPS中肥大細胞類胰蛋白酶和NGF增加。但中和NGF不能抑制EAP的盆腔疼痛行為。相反，肥大細胞的穩定和組胺1受體的抑制可減少骨盆疼痛。這些發現提示肥大細胞及其中間產物在慢性盆腔疼痛的發病機制中起重要作用[29]。此外，有研究證明CP/CPPS患者的尿液及前列腺分泌液中含有較多的肥大細胞脫顆粒產物(如羧肽酶A3和類胰蛋白酶β)。在小鼠實驗性自身免疫性前列腺炎中發現TNF-β和PAR2表達明顯增加[30]，其中類胰蛋白酶-PAR2系統在EAP的盆腔疼痛癥狀中發揮重要作用。GM-CSF基因敲除降低了前列腺組織中CCL2、CCL3和NGF的表達，顯著減少EAP誘導的淋巴細胞浸潤和疼痛[31]。有實驗表明, EAP組前列腺、膀胱和脊髓背根神經節(DRG)中瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)的表達顯著高于對照組, DRG中NGF和TrkA的表達顯著高于對照組，而血清TNF-α和IL-1β水平顯著高于對照組，從而可推測CP/CPPS可能通過激活NGF-TrkA途徑參與DRG 中L5～S1節中神經元的病理激活，并通過上調TRPV1在前列腺、膀胱和DRG中的表達而引起骨盆器官交叉敏化[32]。綜上所述，在CP/CPPS疾病發生發展過程中，肥大細胞可能作為主要介體及效應細胞發揮重要作用。以肥大細胞為出發點的治療方式都有著不同程度的效果[33], 這可能是治療藥物開發的一個潛在研究方向。

5 小結與展望

CP/CPPS的病因學及發病機制尚未明確，其中免疫機制是目前慢性前列腺炎的研究熱點。隨著臨床和基礎研究中獲得的數據證實了免疫機制在病因、發病機制和慢性盆腔疼痛發展中的作用，人們減少對該疾病的認識顯著提高，有利于指導慢性前列腺炎的臨床診斷和治療。疼痛不適仍是患者所面對的最主要的問題之一，如何改善局部炎癥環境，減少炎癥介質分泌，減少患者疼痛致敏，減輕患者疼痛癥狀不適，是臨床醫生及科研工作者面臨的問題，皮質醇等免疫抑制劑的使用是否具有長期收益及對前列腺局部帶來的局部炎癥改變也值得進一步關注，對于現有實驗動物模型進一步研究將有助于精確闡明CP/CPPS的機制。