新型冠狀病毒肺炎與糖尿病關系的研究進展

孟一群, 張真穩

(揚州大學臨床醫學院 內分泌科, 江蘇 揚州, 225001)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是目前全球關注的公共衛生問題。糖尿病是COVID-19患者最常見的合并癥之一，是COVID-19患者預后的危險因素，會增加重癥COVID-19患者死亡風險[1], 也有少數研究[2-3]分析得出糖尿病不同分型與COVID-19患者的不良預后存在獨立相關性。患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)及體質量指數(BMI)水平也與COVID-19患者ICU治療和/或死亡風險有關[4], 并且研究證明其在1型糖尿病(T1DM)與2型糖尿病(T2DM)中的死亡風險不同。

目前關于COVID-19引起新發糖尿病的確切機制尚不明確，可能是因為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)會侵害機體的某些方面，還可進一步引起急性代謝并發癥，例如糖尿病酮癥酸中毒(DKA)[5-7]。當然，也有研究[1]認為COVID-19是否會引起新發糖尿病仍不能過早下定論，還需更多數據分析。本綜述旨在探討糖尿病與COVID-19之間的關系，從而更好地對患者進行臨床管理，現報告如下。

1 糖尿病是COVID-19嚴重進展和不良結局的危險因素

1.1 糖尿病與COVID-19嚴重程度

一方面，由于大量的無癥狀或輕癥COVID-19患者實行社區居家隔離，沒有進行糖尿病相關的實驗室檢查，暫沒有證據表明糖尿病患者容易感染SARS-CoV-2; 另一方面，大量研究表明COVID-19合并糖尿病的患者住院率、重癥肺炎和病死率比非糖尿病患者更高[8]。一項針對258例住院患者的回顧性分析[9]顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者入院時的白細胞和嗜中性粒細胞計數顯著增高，空腹血糖、血清肌酐、尿素氮和肌酸激酶同工酶水平較高，因此COVID-19合并糖尿病患者病程進展迅速，抗生素治療、無創和有創機械通氣以及死亡的發生率更高。IZCOVICH A等[10]對52篇研究(n=30 303)進行薈萃分析, COVID-19合并糖尿病患者的死亡風險是非糖尿病患者的1.84倍。

1.2 糖尿病并發癥與COVID-19

COVID-19容易進展至急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[11], ARDS患者炎癥參數顯著升高，這可能導致合并糖尿病的COVID-19患者因低度血管炎癥使微血管和大血管并發癥發生風險增加[12]。法國的一項全國多中心觀察性研究[13]中，微血管和大血管并發癥與COVID-19的死亡風險獨立相關，分別增加了2.14倍和 2.54倍。

1.3 HbA1c、血糖水平與COVID-19不良預后的相關性

即使研究[3, 14]證明, COVID-19合并糖尿病患者病死率和發病率偏高，但這些觀察結果大多以T2DM為主，或者并未進行糖尿病的分型, T2DM患者通常高齡，有高血壓、肥胖癥、心血管疾病等一系列合并癥，而T1DM患者相對年輕、有較少以上合并癥。在不同控制水平的HbA1c中, T1DM、T2DM與COVID-19不良預后的相關性可能也會有差異[2]。

目前，至少有3項主要研究分析了HbA1c管理水平與COVID-19不良結局風險的相關性[4]。一項基于英國人群的研究[2]發現, COVID-19患者住院前幾個月測量的HbA1c水平與ICU治療和/或死亡風險有關，特別是對于T1DM患者而言, HbA1c為9.0%～9.9%的個體比HbA1c為6.5%～7.0%的個體病死率增高36%; 對于T2DM患者而言, HbA1c為7.6%的風險顯著高于HbA1c為6.5%～7.0%的患者。值得注意的是, T2DM通常是一種高齡疾病，因此，目前仍不能確定T2DM是否是高齡COVID-19患者的危險因素[15]。

另外, COVID-19患者入院時的血糖水平也會影響心血管和腎臟并發癥的發生率。研究[16]表明，對于年齡<69歲的患者而言，較高的血糖水平會增加發生并發癥的風險，入院血糖水平可以作為高危患者分級的標志物。實施針對心血管和微血管并發癥的預防措施，也將有助于減輕已被證明與COVID-19病死率相關的一些風險因素的影響[2]。

2 COVID-19與新發糖尿病

越來越多研究[17-18]表明SARS-CoV-2感染與新發糖尿病之間存在關聯，一項針對美國退伍軍人的研究[19]顯示, SARS-CoV-2感染與新發糖尿病的高風險有關，但目前尚不清楚COVID-19引起新發糖尿病的確切機制。BARRETTC E、KHUNTI K等[20-21]發表的文章中考慮了幾個影響因素，例如以前未確診的糖尿病、糖尿病前期患者、類固醇治療誘導的短暫性高血糖、SARS-CoV-2感染的直接或間接影響，以及COVID-19大流行期間，人群BMI的增加間接導致了糖尿病發病率增加, BMI增加是重癥COVID-19和新發糖尿病的危險因素。另外, GAZZARUSO C等[22]認為SARS-CoV-2感染可能會引起機體產生針對胰腺β細胞的自身抗體，從而引起新發T1DM。

2.1 COVID-19與T1DM

COVID-19患者新發T1DM的發病率增加通常有自身免疫性病因[21]。COVID-19具有誘導許多自身免疫性并發癥的潛力，例如自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜、川崎病、格林-巴利綜合征[23], 也有不少報道[23-25]證實了COVID-19可誘導自身免疫性內分泌疾病，這些都表明了SARS-CoV-2感染可能激活機體的一些免疫機制。目前COVID-19患者新發T1DM的發病率增加也可能與SARS-CoV-2感染激活對胰腺β細胞的自身免疫有關，但目前還缺乏研究評估此類患者胰腺β細胞自身抗體的陽性率，因此還需更多對COVID-19新發T1DM患者的具體研究闡述SARS-CoV-2感染對T1DM發病率的影響。

2.2 SARS-CoV-2影響胰腺功能

已有不少人研究了SARS-CoV-2感染對胰腺的直接或間接影響。SARS-CoV-2是單股正鏈RNA病毒[26], 血管緊張素轉換酶2(ACE2)表達是SARS-CoV-2感染機體的必要條件, SARS-CoV-2只會進入能夠表達ACE2的細胞中[27], 其在肺泡細胞、心肌細胞、血管內皮和各種其他細胞類型中高度表達[11]。SARS-CoV-2使用刺突糖蛋白與ACE2蛋白受體結合，進入宿主細胞，從而傳播COVID-19, 與其他冠狀病毒所使用的受體不同[27-28]。多項研究[29-30]證明了ACE2在胰腺的腺泡和微血管中顯著表達，其次是胰腺的導管上皮, COATE K C等、KUSMARTSEVA I等[30-31]并未在胰腺內分泌細胞中找到ACE2蛋白，而FIGNANI D等[29]、TANEERAJ等[32]研究表明, ACE2蛋白也在胰腺內分泌細胞中表達，只不過水平較低，與α細胞相比，其表達大部分位于β細胞中。最近發表的一份病例報告[33]描述了1例年輕患者感染SARS-CoV-2之后的5～7周，出現糖尿病癥狀，后診斷為自身抗體陰性的糖尿病，需使用胰島素降糖治療。因此, SARS-CoV-2可能通過直接或間接地損傷胰島β細胞[28], 引起胰島素分泌障礙; 其次, SARS-CoV-2與ACE2蛋白受體結合后, ACE2蛋白的下調導致血管緊張素Ⅱ升高，也會導致胰島素分泌障礙[34]。

2.3 COVID-19可引發炎癥細胞因子風暴

重癥COVID-19患者容易發生炎癥細胞因子風暴綜合征[7], 其中包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素(IL)-6、IL-8。TNF-α水平升高會通過影響絲氨酸磷酸化來阻礙胰島素信號傳導，誘導脂肪細胞和周圍組織對胰島素產生抵抗[35], IL-6則通過經典的IL-6信號通路在T細胞中作用，促進胰島素抵抗[36], 而IL-8可以抑制胰島素誘導的脂肪細胞AKT磷酸化，產生胰島素抵抗[37]。

上述3點因素可能會引起胰島素分泌障礙和胰島素抵抗，從而導致COVID-19患者血糖控制不良，誘發新發糖尿病，并且這些因素還可能共同導致了DKA[38]。目前，此類病例并不少見，但大多報告都缺乏長期隨訪，所以還需要更多的證據才能得出可靠的結論。

近期研究[39]表明, SARS-CoV-2感染會增加特發性急性胰腺炎(IAP)的發病率，但不會增加新發糖尿病的發病率。在調整了年齡、吸煙狀況、BMI和種族后, IAP的風險增加了5倍以上。正如上述所說, SARS-CoV-2可以在人類胰腺細胞中復制并導致細胞損傷，提示SARS-CoV-2感染是IAP的病因。關于SARS-CoV-2感染是否誘發新發糖尿病，還需要有更大隊列的COVID-19患者相關研究支持或反駁。

3 COVID-19與DKA

一項基于英格蘭人群的研究[40]稱，第1次和第2次COVID-19流行期間，在老年T2DM患者中觀察到了過度的DKA病例，這可能是因為SARS-CoV-2對胰腺產生了直接影響。當然，之前就有報道[41]稱T2DM患者中DKA發病率是逐年增長的。另外，對DKA入院人數進行系統的全面分析后，新發糖尿病患者的占比增加, T1DM患者的比例反而降低。最近幾項研究[6, 33, 42]報道了COVID-19在先前不知道有糖尿病的患者中導致DKA的病例，許多文獻廣泛推測，新發糖尿病患者之所以有過多的DKA, 是因為SARS-CoV-2對胰腺β細胞有直接影響[3, 31]。迅速認識到新發糖尿病以及現有糖尿病人群中DKA風險人群的特征是阻止DKA病例過度增加的關鍵。

新發糖尿病患者DKA的急性發作通常表現為T1DM, 但是一旦DKA癥狀好轉并且患者恢復健康，口服降糖藥就能良好地控制血糖[43], 因此，此類患者最后的臨床表現進展為T2DM。新發糖尿病到底是典型的T1DM/T2DM還是新型糖尿病[44], 這個問題還需要對這些病例進行長期隨訪加以探討。

4 糖尿病藥物治療與COVID-19結局的關系

二甲雙胍作為T2DM的一線用藥，其使用很大程度上會影響COVID-19合并T2DM患者的結局[45]。一篇對5項研究進行薈萃分析的報道[46]表明，二甲雙胍能夠降低COVID-19病死率，其可抑制SARS-CoV-2與ACE2的結合，從而減弱SARS-CoV-2對肺泡細胞的侵襲作用。有臨床研究[47]證明，使用胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)和鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑(SGLT2i), 比使用二肽基肽酶4抑制劑(DPP4i)的病死率降低，每100例COVID-19死亡人數減少1.6例。當然, DPP4i和GLP-1RA都已經被證實有抗炎作用，可減輕肺部炎癥，減少肺部損傷, GLP-1RA還可以減少細胞因子的產生[48-49]; SGLT2i可以提高脂肪的利用率，脂肪組織可能會促成重癥COVID-19患者中細胞因子風暴，并且是其預后的危險因素[50], 因此SGLT2i對全身和組織低度炎癥均具有抗炎作用。但目前也報道了不少使用SGLT2i的COVID-19患者出現DKA的病例[51-52], 因此對于重癥COVID-19患者而言，可能需要仔細評估后才能使用。

血糖水平的升高與COVID-19患者機械通氣、ICU治療、休克和多器官衰竭的高風險相關。SARDU C等[53]對25例血糖水平>7.7 mmol/L的患者進行風險調整的Cox回歸分析，得出未接受胰島素治療的高血糖患者與接受胰島素治療的患者相比，發生不良預后的風險更高，其中包括病死率; 尤其在重癥患者中，胰島素治療可能是實現血糖正常化目標并降低COVID-19患者病死率的有效方法。當然，胰島素治療過程中，應動態監測水、電解質，警惕低鉀血癥的發生[54], 尤其COVID-19可能引起ACE2升高，從而使醛固酮升高，更容易導致血鉀降低[55]。

某些患者病情快速變化，在治療期間可能會發生DKA, 所以醫務人員需要加強對患者血糖、電解質、血氣分析等的動態監測，以便及時調整降糖方案，以確保患者安全并促進患者盡早痊愈[56]。糖皮質激素可以有效改善COVID-19的預后，但其可能誘導或加重高血糖[57], 應用時要注意動態監測血糖，以免不良反應的發生。患者出院后的4周隨訪期間，應保持血糖動態平衡，并且由于患者免疫力下降，需要避免患上感染性疾病[58]。嚴格的血糖控制能有效改善COVID-19合并糖尿病患者的預后。

5 小結與展望

COVID-19與糖尿病的關系較為復雜，兩者的相互作用還需更多的研究去明確。糖尿病是COVID-19患者預后和結局的危險因素, HbA1C和血糖的控制水平與COVID-19患者的預后獨立相關，動態監測和控制HbA1c、血糖可以改善COVID-19合并糖尿病患者的預后。另外, SARS-CoV-2感染可能會誘發新發糖尿病，目前提出了許多可能的機制，但還需更多研究明確地闡述其發病機制。對于COVID-19患者合并糖尿病的患者，臨床醫師需要對各類降糖藥物進行權衡利弊后，選擇正確的個體化降糖方案。