預測食管癌調強適形放療致急性放射性皮炎的列線圖模型的建立與驗證

王延虎, 肖 韡, 方申存, 王慧馳, 洪 梅, 柴 林,常 遠, 鄭 瑋, 朱 諾

(江蘇省南京市胸科醫院, 江蘇 南京, 210029)

中國食管癌年發病率為17.87/10萬，病死率為13.68/10萬[1]。大多數食管癌患者因內科疾病或確診時病期較晚而不能耐受手術，多采用放射治療(簡稱放療)作為食管癌綜合治療的重要方法。調強適形放療是目前放療的主流技術，在靶區覆蓋、劑量均勻性和降低對正常器官的毒性方面較傳統放療更為有效，但仍無法完全避免放療造成的毒副作用[2]。急性放射性皮炎(ARD)是食管癌放療中的常見并發癥，臨床常表現為紅斑、脫皮、水腫等，嚴重者可發生潰瘍、壞死或出血，不僅會加重患者的病情，還可能造成治療中斷[3-4], 故預防嚴重的ARD對優化食管癌放療效果和提高患者生存質量至關重要。列線圖是一種新型的可視化平面模型，近年來被廣泛用于臨床評估不良事件的發生風險[5-6]。本研究探討食管癌調強適形放療發生嚴重ARD的情況及相關影響因素，并初步構建列線圖模型，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年12月—2021年12月在本院行調強適形放療的胸段食管癌患者作為研究對象。納入標準: ① 經病理學或細胞學確診為食管癌者; ② 年齡≤80歲，卡氏評分≥60分者; ③ 首程放療者; ④ 放療前治療部位皮膚組織完好者; ⑤ 臨床資料完整者。排除標準: ① 對放療敏感或不耐受，中斷治療超過1周者; ② 預期生存時間<90 d者; ③ 既往有外傷史、放化療史者; ④ 合并其他部位原發腫瘤、嚴重肝腎功能不全、免疫系統疾病者; ⑤ 失訪者。共入組179例患者，年齡47～80歲，平均(64.17±9.35)歲，所有患者均按計劃完成治療。

1.2 治療方法

采用螺旋CT機掃描并將圖像傳至Monaco計劃系統。根據影像檢查確定病變部位，在計劃系統上勾畫靶區。腫瘤靶區(GTV): 包括病變部位及陽性淋巴結。臨床靶區(CTV): GTV四周外放5 mm, 上下外放30 mm, 包括相關淋巴引流區。計劃靶區(PTV): CTV各方向外放5 mm。勾畫危及器官，包括脊髓、雙肺、心臟等。采用Siemens直線加速器6MV-X線，根據放療計劃進行調強放療，處方劑量每30 f≥60 Gy, 均行單程放療。結合復查情況不斷制訂新的治療計劃。

1.3 評估標準

參照美國腫瘤放射治療協作組織(RTOG)[7]發布的ARD分級標準: 0級為基本上無改變; 1級為淡紅斑或干性反應; 2級為中度紅斑，由皮膚褶皺造成的濕性反應或中度水腫; 3級為融合、濕性皮膚反應，直徑>1.5 cm; 4級為皮膚潰瘍、壞死或出血; 5級為致命性。觀察患者自首次治療90 d內出現3級及以上ARD的情況。

1.4 觀察指標

收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數、吸煙史、高血壓情況、糖尿病情況、放療前白蛋白水平、卡氏評分、腫瘤部位、T分期、病理類型、病灶長度、放療劑量和同期化療情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，計數資料的組間比較采用χ2檢驗，采用LASSO回歸分析篩選≥3級ARD的預測因素，將其納入Logistic回歸方程進一步篩選危險因素，以P<0.05為差異有統計學意義。采用R(R3.5.3)軟件包和rms程序包建立列線圖模型，并將原始數據重復抽樣1 000次后(Bootstrap 法)對模型進行內部驗證，采用一致性指數(C-index)、校正曲線、受試者工作特征(ROC)曲線和決策曲線評估模型的預測效能。

2 結 果

2.1 食管癌調強適形放療致≥3級ARD的單因素分析

納入的179例患者中，發生≥3級ARD者51例，發生率為28.5%, 基于此結果將患者分為≥3級ARD組(n=51)和對照組(n=128)。2組患者在糖尿病、白蛋白水平、卡氏評分、放療劑量和同期化療方面比較，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 食管癌調強適形放療致≥3級ARD的單因素分析

2.2 食管癌調強適形放療致≥3級ARD的預測因素篩選

將入組患者的參數資料納入LASSO回歸分析，結果顯示，糖尿病、白蛋白水平、卡氏評分、放療劑量和同期化療為非零系數的預測因素。見圖1。

A: 二項式偏差與log(λ)的關系圖,可見log(λ)為-3.5時參數最優; B: 回歸變量懲罰系數與log(λ)的關系圖,可見最優參數下對應的非零系數的變量個數為5個。圖1 LASSO回歸分析圖

2.3 食管癌調強適形放療致≥3級ARD的多因素Logistic回歸分析

以是否發生≥3級ARD為因變量(是=1, 否=0), 以LASSO回歸分析篩選的預測因素(糖尿病、白蛋白水平、卡氏評分、放療劑量和同期化療)為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示糖尿病、白蛋白水平<30 g/L、卡氏評分<80分、放療劑量≥65 Gy和同期化療是食管癌調強適形放療致≥3級ARD的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 食管癌調強適形放療致≥3級ARD的多因素Logistic回歸分析

2.4 預測食管癌調強適形放療致≥3級ARD的列線圖模型的建立與驗證

將篩選出的危險因素納入列線圖模型，各條線段左側端點均對應為0分，右側端點自上而下依次為100、62、67、87、78分。應用方法: 以1例糖尿病、白蛋白水平<30 g/L、卡氏評分<80分、放療劑量<65 Gy和未同期化療的食管癌患者為例，總得分為100+62+67+0+0=229分, 對應發生≥3級ARD的預測概率約為65%。見圖2。

模型驗證結果顯示C-index為0.771, 校準曲線趨近于理想曲線，見圖3; ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.778(95%CI: 0.738～0.818), 見圖4; 12%～64%預測范圍內，模型凈獲益，見圖5。

圖2 預測食管癌調強適形放療致≥3級ARD的列線圖模型

圖3 列線圖的校準曲線

圖4 列線圖的的ROC曲線

圖5 列線圖的決策曲線

3 討 論

ARD是放療的常見并發癥，據研究[8]報道約90%的放療患者會出現ARD, 而嚴重的ARD會對患者的生活質量和癌癥預后產生較大的負面影響。本研究中，食管癌調強適形放療致≥3級ARD的發生率為28.5%, 其致病機制可能是電離輻射會誘導皮膚細胞中的DNA雙鏈斷裂，影響了皮膚內細胞的正常分化，從而導致皮膚生理屏障受損[9]。此外，電離輻射可誘導肥大細胞介質的組胺釋放和細胞因子表達，其對輻射皮膚中的炎癥細胞募集有顯著影響，可進一步加重ARD[10]。

為避免擬構建的模型出現過擬合現象，本研究采用LASSO回歸分析和多因素Logistic回歸分析法共同進行變量篩選，結果顯示糖尿病、白蛋白水平<30 g/L、卡氏評分<80分、放療劑量≥65 Gy和同期化療是食管癌調強適形放療致≥3級ARD的獨立危險因素。彭麗娟等[11]也指出糖尿病是ARD的危險因素，分析原因為糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，高糖狀態會擾亂正常的免疫物質合成和分泌過程，導致機體免疫防御能力下降，且糖尿病常會并發血管病變，導致放療照射野內更易發生毛細血管損傷，從而誘發ARD。歐丹等[12]發現患者的營養狀態是ARD的影響因素。白蛋白水平是營養狀態的重要指標，白蛋白水平低下會造成機體免疫能力弱化以及血漿膠體滲透壓降低，導致患者伴有水腫傾向，皮膚較為脆弱，從而在高能X線的刺激下更易發生皮膚組織損傷。卡氏評分是腫瘤患者生存質量的評分標準，卡氏評分越低表明患者健康狀況越差，越難以忍受治療給身體帶來的副作用[13]。YAO Z X等[14]報道低卡氏評分是3級或4級ARD的預測因素。BEHROOZIAN T等[15]報道高劑量放療是放射性皮炎的預測指標，本研究顯示放療劑量≥65 Gy的患者發生≥3級ARD的風險是<65 Gy者的3.284倍。雖然調強適形放療技術可有效縮減危及器官的高劑量區域體積，但仍然無法規避對皮膚組織的損傷。ARD的發生一般呈劑量依賴性，皮膚反應的嚴重程度會隨著放療劑量的增大而逐漸加重[16]。大量研究[17-18]顯示同期化療與放射性損傷密切相關，與本研究結果一致。鉑類、紫杉類、蒽環類藥物等常用的化療藥物均可能造成皮膚黏膜的損害，與放射線協同或序貫應用時，兩者引起的放射性損傷會相互疊加，從而進一步加重皮膚毒性。

本研究根據篩選出的變量成功構建了預測食管癌調強適形放療致≥3級ARD的列線圖模型。有學者[19]提出反射共焦顯微鏡成像技術能夠早于ARD臨床癥狀發現受照射皮膚的變化，可作為預測ARD嚴重程度的重要工具，但顯微鏡操作繁瑣，外推性有限，患者的依從性也是該技術應用受限的重要因素。研究[20]指出Lyman-Kutcher-Burman正常組織并發癥概率(LKB-NTCP)模型可以幫助識別有放射性損傷風險的患者，但n、m、TD50等模型參數不易理解，計算復雜。劉慧佳等[21]根據放射性皮炎的危險因素權重構建了預測評分模型，也體現了較好的預測能力，但等級評分為0～5分，過于籠統，預測的風險概率不夠細化。本研究構建的列線圖模型不僅直觀、簡潔，省去了繁瑣的公式計算，易于理解和操作，而且得出的預測概率可具體到100%以內的任意值，臨床實用性更強。本研究模型驗證結果顯示C-index為0.771, 校準曲線趨近于理想曲線，表明預測與觀察到的≥3級ARD發病率之間存在良好的一致性。ROC曲線的AUC為0.778(95%CI: 0.738～0.818), 表明模型具有優越的辨別能力，性能良好。決策曲線顯示12%～64%預測范圍內, 模型凈獲益，表明對此預測范圍內的食管癌患者采取干預措施后，能夠在降低≥3級ARD發生率方面凈獲益。臨床在根據列線圖篩查高風險患者的同時，可以借鑒模型中的預測指標對患者進行個體化干預，例如幫助糖尿病患者平穩降糖，及時糾正低白蛋白狀態，不斷優化治療模式，盡可能減少放療總劑量，避免同期放化療。對于已發生ARD者，可采用局部外用類固醇藥物來預防ARD的進一步加重[22]。

本研究的局限性: 雖然模型預測效能良好，但樣本量有限，單中心入組可能存在數據偏倚; 受條件限制，納入資料有限，危險變量篩選可能存在遺漏。后續研究應擴大樣本量，豐富變量，并進行多中心外部驗證來完善模型。

綜上所述，臨床應重視糖尿病、白蛋白水平<30 g/L、卡氏評分<80分、放療劑量≥65 Gy和同期化療的食管癌調強適形放療患者，警惕其發生嚴重的ARD。本研究構建的列線圖模型能夠有效預測食管癌調強適形放療致≥3級ARD的發生風險，具有一定的臨床價值。