糖皮質激素對免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌臨床效果的影響

郭懷娟, 茅靜賢, 王佳欣, 嚴雪冰, 王 穎

(揚州大學附屬醫院 腫瘤科, 江蘇 揚州, 225000)

非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的病理類型[1-3], 傳統手術、放化療及靶向治療等手段的治療效果不佳。最新研究[4-5]表明，免疫檢查點抑制劑(ICIs)能夠有效改善晚期NSCLC患者的預后。盡管ICI在臨床試驗及真實世界研究中取得令人滿意的成果，但仍有相當一部分患者未能從ICI治療中獲益。ICI療效受腫瘤表觀遺傳等內在因素和臨床伴隨藥物等外在因素的影響[6-7]。本研究團隊發現，抗生素[8]、質子泵抑制劑等[9]可能在晚期實體腫瘤中降低ICI治療效果。研究[10]表明，糖皮質激素(GC)作為腫瘤治療中常用伴隨藥物，可能在NSCLC患者中降低ICI療效，特別是GC用于癌癥相關癥狀的患者有更高的疾病進展和死亡風險。但也有研究[11]表明，GC用于腦轉移時對總體生存率無影響。因此, GC對于ICI治療晚期NSCLC臨床效果的影響尚存爭議。本研究對131例接受ICI治療的晚期NSCLC患者進行回顧性分析，進一步明確GC對ICI療效的影響，為臨床GC的精準使用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2021年12月在揚州大學附屬醫院接受ICI治療的131例晚期NSCLC患者為研究對象。通過電子病歷及隨訪記錄收集相關臨床信息，主要包括年齡、性別、吸煙、病理類型、美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分、治療策略、治療線數、ICI治療前后3個月內使用GC(≥10 mg/d潑尼松或等效GC)的情況、GC用途等。納入標準: ① 年齡>18歲者; ② 經病理組織學證實的NSCLC者; ③ TNM分期為Ⅳ期者; ④ 接受抗程序性死亡受體1(PD-1)或 程序性死亡受體配體1(PD-L1)免疫治療者; ⑤ 具有完整的臨床資料者; ⑥ 患者或授權家屬知情同意。排除標準: ① 伴有其他原發惡性腫瘤者; ② 接受ICI治療少于2個周期者; ③同時接受其他已知影響ICI治療效果藥物(如抗生素)者。納入的131例患者中, ≤65歲50例, >65歲81例; 女25例，男106例; 不吸煙者48例，曾經或現在吸煙者83例; 非鱗癌者70例，鱗癌者61例; ECOG評分0～1分者94例，2～3分者37例; 單藥治療者18例，聯合治療者113例; 一線治療者47例，二線治療及以上者84例。該研究通過揚州大學附屬醫院倫理委員會審批(2022-YKL4-28-001)。根據患者在ICI治療前后3個月內是否使用GC類藥物(≥10 mg/d潑尼松或等效GC)分為Non-GC組(ICI治療期間未使用GC,n=52)與GC組(ICI治療期間使用GC,n=79)。

1.2 評價指標

通過電話或門診的形式隨訪所有患者，時間截至2022年5月31日，患者首次免疫治療開始時間為研究起點，每3周為1個療程, 6～8周對患者進行1次隨訪，最后1次隨訪時間、死亡日期或疾病進展日期為研究終點。腫瘤預后評估指標包括總生存期(OS)及無進展生存期(PFS), 其中OS定義為從初次使用ICI的日期到患者因任何原因死亡或隨訪截止日期; PFS定義為初次ICI給藥日期至臨床疾病進展、死亡或者隨訪截止日期。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 8統計軟件分析數據。計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法分析GC用藥情況與患者臨床病理特征的關系。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank 進行生存檢驗。通過單因素及多因素Cox風險比例回歸模型分析影響患者OS及PFS的因素,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 GC使用與患者臨床特征的相關性

在131例接受ICI治療的晚期NSCLC患者中, GC使用與年齡、性別、吸煙、病理類型、ECOG評分、治療線數無相關性(P>0.05), 與治療策略相關(P=0.046), 見表1。

表1 131例接受ICI治療的晚期NSCLC患者一般臨床資料比較[n(%)]

2.2 GC使用對接受ICI治療晚期NSCLC患者預后的影響

與Non-GC組比較, GC組OS(P=0.033)和PFS(P=0.013)較短，見圖1。單因素Cox回歸分析表明, GC的使用與ICI治療晚期NSCLC患者的OS(HR=1.68, 95%CI: 1.02～2.76,P=0.043)相關，而年齡、性別、吸煙、病理類型、ECOG評分、治療線數、治療策略與OS無相關性。多因素Cox回歸分析表明, GC使用是患者OS(HR=1.82, 95%CI: 1.07～3.08,P=0.026)預后的影響因素，見表2。單因素Cox回歸分析表明, GC的使用與ICI治療晚期NSCLC患者的PFS(HR=1.58, 95%CI: 1.04～2.40,P=0.031)相關，而年齡、性別、吸煙、病理類型、ECOG評分、治療線數、治療策略與PFS均無相關性。多因素Cox回歸分析表明, GC的使用是影響患者PFS(HR=1.76, 95%CI: 1.13～2.74,P=0.012)的因素，見表3。

A: OS; B: PFS。圖1 131例接受ICI治療的晚期NSCLC患者OS及PFS曲線

表2 131例接受ICI治療的晚期NSCLC患者OS的單因素及多因素分析

表3 131例接受ICI治療的晚期NSCLC患者PFS的單因素及多因素分析

2.3 亞組分析

131例ICI治療的晚期NSCLC患者中, 79例使用GC(GC組)，將GC組根據GC用途不同分為非腫瘤癥狀相關組(n=16)、腫瘤癥狀相關組(n=13)、免疫相關不良事件(irAEs)組(n=17)及化療前預處理組(n=33)。進一步探究上述因素對于ICI治療晚期NSCLC患者預后的影響?？ǚ郊癋isher檢驗分析顯示, GC的用途與年齡、性別、吸煙、病理類型、ECOG評分、治療線數均無相關性(P>0.05), 與治療策略顯著相關(P=0.024), 見表4。

生存分析表明，不同GC使用原因與晚期NSCLC患者的OS(P=0.006)和PFS(P=0.011)顯著相關，見圖2。單因素Cox分析提示, GC用于腫瘤相關癥狀與OS呈顯著負相關(HR=4.43, 95%CI: 1.90～10.34,P=0.001)。多因素Cox分析顯示, GC用于腫瘤相關癥狀是影響患者OS的獨立不良預后因素(HR=4.18, 95%CI: 1.76～9.94,P=0.001), 見表5。單因素Cox分析顯示, GC用于腫瘤相關癥狀與PFS呈顯著負相關(HR=3.17, 95%CI: 1.57～6.40,P=0.001)。多因素Cox分析顯示, GC用于腫瘤相關癥狀是影響患者PFS的獨立影響因素(HR=2.81, 95%CI: 1.36～5.81,P=0.005), 見表6。

表4 GC組接受ICI治療的晚期NSCLC患者一般臨床資料比較[n(%)]

A: OS; B: PFS。圖2 GC組接受ICI治療的晚期NSCLC患者OS及PFS曲線

表5 GC組接受ICI治療晚期NSCLC患者OS的單因素及多因素分析

表6 GC組接受ICI治療晚期NSCLC患者PFS的單因素及多因素分析

3 討 論

GC類藥物在晚期NSCLC患者治療過程中具有重要作用，例如紫杉醇與多西他賽等化療藥物必須用GC類藥物預處理以防止液體潴留和過敏[12-13]。此外，患者化療后出現惡心、嘔吐、食欲不佳及放療導致的放射性肺損傷等均需使用GC治療[14-15]。ICI是晚期NSCLC患者的重要治療手段之一，最新研究[16-17]發現, ICI治療期間使用GC能夠顯著降低免疫治療療效，縮短患者生存時間。SVATON M等[18]發現, GC對接受ICI治療的晚期NSCLC患者的OS和PFS無影響。由此可見, GC的使用對ICI治療晚期NSCLC患者的預后影響仍不清楚，需要更多臨床研究來進一步明確。

本研究中GC使用是降低晚期NSCLC患者ICI臨床療效的獨立預后不良因素，與部分既往研究結果相符。MOUNTZIOS G等[17]發現，與對照組比較，IV期或復發的NSCLC患者在帕博利珠單抗治療前或使用GC有更短的 OS和PFS。也有研究[18]發現, ICI治療前后1個月內使用GC的患者OS和PFS較未使用GC的患者無顯著差異。FUCG等[19]回顧性分析了151例接受ICI治療的晚期NSCLC患者發現，在ICI治療開始后4周內使用GC具有更差的臨床結局。ICI抗癌機制為阻斷PD-L1與PD-1的結合，恢復T細胞免疫監視作用，進而避免發生腫瘤免疫逃逸[20]。機制研究[21-23]發現, GC上調T細胞、自然殺傷細胞及樹突狀細胞上PD-1的表達，進而抑制T細胞活性及促進免疫逃避。GC也可以下調c-Fos表達，干擾激活蛋白-1(AP-1)、核轉錄因子-κB(NF-κB)和活化T細胞核因子(NF-AT)的活性，降低酪氨酸激酶家族里LCK和FYN的活性，從而減弱T細胞受體信號，抑制T細胞增殖和活化[24]。研究[19]還發現，GC可以通過調節外周血免疫細胞來降低免疫治療效果。

采用ICI治療的晚期NSCLC患者將GC常用于以下情況: ① 化療前預處理[14]; ② 治療COPD急性發作、自身免疫性疾病等非腫瘤相關癥狀[25]; ③ 因腫瘤導致的呼吸困難、惡心、嘔吐、疼痛、腦轉移、放射性肺損傷等腫瘤相關癥狀[26-29]; ④ 因免疫檢查點抑制劑過度反應導致的免疫相關不良事件[30]。本研究根據上述具體用途進行亞組分析，結果表明，相比于其他用途, GC用于腫瘤相關癥狀提示更短的OS和PFS。RICCIUTI B等[31]回顧分析了650例接受ICI治療的NSCLC患者基線時使用GC的情況, 66例患者因腫瘤相關癥狀使用GC, 27例患者因非腫瘤相關癥狀使用GC, 非腫瘤相關性類固醇組與未使用類固醇組的PFS和OS比較，差異無統計學意義(P>0.05), 在腫瘤相關性癥狀類固醇組中觀察到OS顯著縮短。SKRIBEK M等[33]回顧性分析196例接受ICI的NSCLC患者, 46.3%的患者接受了GC治療，其中因腫瘤相關癥狀給藥的患者OS和PFS均較對照組縮短[32]。本研究發現, GC用于irAEs或化療前預處理與患者預后無相關性，但是本研究樣本量較小，因此未來仍需多中心、大樣本回顧性研究來驗證。

本臨床研究存在如下局限性: 首先，本研究是一項單中心回顧性研究且樣本量偏小; 其次，本研究主要關注于NSCLC, GC使用與ICI療效相關性在小細胞肺癌中尚未清楚; 最后, GC聯合其他伴隨藥物(如抗生素、質子泵抑制劑等)對ICI抗腫瘤效果的影響也有待于更多臨床研究來明確。

綜上所述，本臨床研究發現GC使用會顯著降低ICI治療晚期NSCLC的臨床效果。進一步亞組分析表明, GC用于腫瘤相關癥狀為患者臨床不良結局的獨立影響因素。因此，晚期NSCLC患者在接受ICI治療前后應謹慎使用GC類藥物。